Sửa chữa mô (tissue repair)
Sự sửa chữa bởi lắng đọng mô liên kết
Sự tái cấu trúc của mô liên kết
Kết quả của quá trình sửa chữa bị ảnh hưởng bởi sự cân bằng giữa tổng hợp và phân hủy protein ECM. Sau khi lắng đọng, mô liên kết trong vết sẹo tiếp tục được sửa đổi và tái tạo. Sự phân hủy collagen và các thành phần ECM khác được thực hiện bởi một họ metalloproteinase chất nền (MMP), được gọi như vậy (metallo-) vì chúng phụ thuộc vào các ion kim loại (ví dụ: kẽm) cho hoạt động của chúng. MMP bao gồm collagenase kẽ (MMP-1, MMP-2 và MMP-3), phân cắt collagen sợi; gelatinase làm thoái hóa collagen và fibronectin vô định hình; và stromelysin, làm suy giảm nhiều thành phần ECM, bao gồm proteoglycan, laminin, fibronectin và collagen vô định hình.
MMPs được sản xuất bởi nhiều loại tế bào (nguyên bào sợi, đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào hoạt dịch và một số tế bào biểu mô), và sự tổng hợp và bài tiết của chúng được điều hòa bởi các yếu tố tăng trưởng, cytokine và các tác nhân khác. Hoạt động của MMPs được kiểm soát chặt chẽ. Chúng được tạo ra dưới dạng tiền thân không hoạt động (zymogens) và phải được hoạt hóa trước tiên; điều này được thực hiện nhờ các protease (ví dụ, plasmin) có khả năng chỉ hiện diện ở những vị trí bị thương. Ngoài ra, collagenase hoạt hóa có thể bị ức chế nhanh chóng bởi các chất ức chế mô đặc hiệu của metalloproteinases (TIMP), được sản xuất bởi hầu hết các tế bào trung mô. Do đó, trong quá trình hình thành sẹo, các MMPs được hoạt hóa để điều chỉnh lại ECM đã lắng đọng và sau đó hoạt động của chúng sẽ bị TIMPs làm cho ngừng lại.
Các khái niệm quan trọng
Sự sửa chữa bởi quá trình hình thành sẹo
- Các mô được sửa chữa bằng sự thay thế bằng mô liên kết và hình thành sẹo nếu mô bị tổn thương không có khả năng tăng sinh hoặc nếu khung cấu trúc bị tổn thương và không thể hỗ trợ quá trình tái tạo.
- Các thành phần chính của quá trình sửa chữa mô liên kết là tân tạo mạch máu, di chuyển và tăng sinh các nguyên bào sợi, tổng hợp collagen và tái tạo mô liên kết.
- Sự sửa chữa bởi mô liên kết bắt đầu bằng việc hình thành mô hạt và đạt đến đỉnh điểm là sự hình thành của mô sợi.
- Nhiều yếu tố tăng trưởng kích thích sự tăng sinh của các loại tế bào tham gia vào quá trình sửa chữa.
- TGF-β là một chất gây xơ hóa mạnh; sự lắng đọng ECM phụ thuộc vào sự cân bằng giữa các tác nhân tạo xơ, metalloproteinases (MMPs) tiêu hóa ECM và TIMPs.
Các yếu tố mà ảnh hưởng đến sự sửa chữa mô
Việc sửa chữa mô có thể bị thay đổi bởi một số yếu tố, ảnh hưởng đến chất lượng hoặc tính đầy đủ của quá trình sửa chữa. Các biến số làm thay đổi quá trình lành vết thương có thể là ngoại sinh (ví dụ: nhiễm trùng) hoặc nội tại của mô bị thương và toàn thân hoặc cục bộ:
- Nhiễm trùng về mặt lâm sàng là một trong những nguyên nhân quan trọng nhất khiến vết thương chậm lành; nó kéo dài thời gian viêm và có khả năng làm tăng tổn thương mô cục bộ.
- Bệnh tiểu đường là một bệnh chuyển hóa làm tổn hại quá trình sửa chữa mô vì nhiều lý do (xem loạt bài viết sau) và là một trong những nguyên nhân toàn thân quan trọng nhất gây ra vết thương không lành.
- Tình trạng dinh dưỡng có ảnh hưởng sâu sắc đến quá trình hồi phục; Thiếu hụt protein và thiếu vitamin C sẽ ức chế quá trình tổng hợp collagen và làm chậm quá trình lành vết thương.
- Glucocorticoid (steroid) có tác dụng chống viêm đã được chứng minh rõ ràng và việc sử dụng chúng có thể làm sẹo yếu đi do ức chế sản xuất TGF-β và giảm xơ hóa. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, những tác dụng này của glucocorticoid là mong muốn. Ví dụ, trong nhiễm trùng giác mạc, glucocorticoid đôi khi được kê đơn (cùng với thuốc kháng sinh) để giảm khả năng mờ đục do sẹo.
- Các yếu tố cơ học như tăng áp lực hoặc lực xoắn cục bộ có thể khiến vết thương bị bong ra hoặc nứt ra.
- Tưới máu kém, do bệnh mạch máu ngoại biên, xơ cứng động mạch và tiểu đường hoặc do tắc nghẽn dẫn lưu tĩnh mạch (ví dụ, trong chứng giãn tĩnh mạch), cũng làm giảm khả năng lành vết thương.
- Các vật thể lạ như mảnh thép, thủy tinh hoặc thậm chí xương cản trở quá trình lành vết thương bằng cách gây ra tình trạng viêm mãn tính.
- Loại và mức độ tổn thương mô cũng như tính chất của mô nơi tổn thương xảy ra sẽ ảnh hưởng đến quá trình sửa chữa sau đó. Sự phục hồi hoàn toàn chỉ có thể xảy ra ở các mô bao gồm các tế bào ổn định và không ổn định. Tổn thương các mô bao gồm các tế bào vĩnh viễn chắc chắn sẽ dẫn đến sẹo và mất một số chức năng.
- Vị trí vết thương cũng rất quan trọng. Ví dụ, tình trạng viêm phát sinh trong các khoang mô (ví dụ như khoang màng phổi, phúc mạc, màng hoạt dịch) làm phát triển các dịch tiết lan rộng. Quá trình sửa chữa sau đó có thể xảy ra bằng cách tiêu hóa dịch tiết, được khởi đầu bởi các enzyme phân giải protein của bạch cầu và sự tái hấp thu dịch tiết đã hóa lỏng. Điều này được gọi là “sự giải quyết” (resolution) và khi không có hoại tử tế bào, cấu trúc mô bình thường thường được phục hồi. Tuy nhiên, trong trường hợp tích tụ dịch tiết nhiều hơn, mô hạt phát triển vào trong dịch tiết và cuối cùng hình thành sẹo xơ. Đây được gọi là sự tổ chức hóa (organization).
Các ví dụ của sự sửa chữa mô và xơ hóa
Cho đến nay, chúng ta đã thảo luận về các nguyên tắc và cơ chế chung của quá trình phục hồi bằng cách tái tạo và hình thành sẹo. Trong phần này, chúng ta sẽ mô tả hai loại sửa chữa có ý nghĩa lâm sàng – chữa lành vết thương ngoài da (chữa lành vết thương ở da) và xơ hóa ở các cơ quan nhu mô bị tổn thương.
Sự lành của các vết thương da
Dựa trên tính chất và kích thước của vết thương, việc chữa lành vết thương ngoài da được cho là xảy ra theo cách liền vết thương kỳ đầu hoặc kỳ hai.
Sự chữa lành bởi liền vết thương kỳ đầu
Khi tổn thương chỉ liên quan đến lớp biểu mô, cơ chế sửa chữa chính là tái tạo biểu mô, còn được gọi là sự kết hợp ban đầu hoặc chữa lành bằng liền vết thương kỳ đầu. Một trong những ví dụ đơn giản nhất của loại sửa chữa vết thương này là việc chữa lành vết mổ phẫu thuật sạch, không bị nhiễm trùng mà được nối bằng chỉ khâu phẫu thuật (Hình 1). Vết rạch chỉ gây gián đoạn khu trú tính liên tục của màng đáy biểu mô và làm chết tương đối ít tế bào biểu mô và mô liên kết. Quá trình sửa chữa bao gồm cùng ba quá trình mà chúng ta đã mô tả trước đây: viêm, tăng sinh biểu mô và các tế bào khác, và sự trưởng thành của sẹo mô liên kết.
- Vết thương gây ra sự kích hoạt nhanh chóng các con đường đông máu, dẫn đến hình thành cục máu đông trên bề mặt vết thương (xem một loạt bài viết khác). Cục máu đông có tác dụng cầm máu và hỗ trợ các tế bào di chuyển mà bị thu hút bởi các yếu tố tăng trưởng, cytokine và chemokine được giải phóng vào khu vực.
- Trong vòng 24 giờ, bạch cầu trung tính xuất hiện ở rìa vết rạch, di chuyển về phía cục máu đông fibrin. Các tế bào đáy ở bờ vết mổ bắt đầu tăng hoạt động phân bào. Trong vòng 24 đến 48 giờ, các tế bào biểu mô ở cả hai mép đã bắt đầu di chuyển và tăng sinh dọc theo lớp trung bì tạo thành một lớp biểu mô mỏng nhưng liên tục giúp đóng kín vết thương.
- Đến ngày thứ 3, bạch cầu trung tính đã được thay thế phần lớn bằng đại thực bào và mô hạt dần dần xâm lấn vào vết mổ. Các đại thực bào dọn sạch các mảnh vụn ngoại bào, fibrin và các vật chất lạ khác và thúc đẩy quá trình hình tân tạo mạch máu và lắng đọng ECM.
- Đến ngày thứ 5, quá trình tân tạo mạch đạt đến đỉnh điểm khi mô hạt lấp đầy vết mổ. Các mạch máu mới bị rò rỉ, cho phép protein và chất lỏng trong huyết tương đi vào khoang ngoại mạch. Vì vậy, mô hạt mới thường bị phù nề. Các nguyên bào sợi dần dần di chuyển vào mô hạt, nơi chúng sinh sôi nảy nở và hình thành collagen và ECM.
- Trong tuần thứ hai, có sự tích tụ collagen và tăng sinh nguyên bào sợi liên tục. Tình trạng thâm nhiễm bạch cầu, phù nề và tăng tưới máu giảm đáng kể.
- Vào cuối tháng đầu tiên, vết sẹo bao gồm một mô liên kết tế bào hầu như không có tế bào viêm và được bao phủ bởi lớp biểu bì về cơ bản là bình thường. Độ bền kéo của vết thương tăng theo thời gian, như sẽ được mô tả sau.
Sự lành bởi quá trình liền vết thương kỳ hai
Chữa lành bởi quá trình liền vết thương kỳ hai, còn được gọi là sự liền vết thương thứ cấp, khác với sự liền vết thương kỳ đầu ở một số khía cạnh.
- Ở những vết thương gây thiếu hụt mô lớn, cục fibrin lớn hơn và có nhiều dịch tiết và mảnh vụn hoại tử ở vùng bị thương. Tình trạng viêm nặng hơn vì các khiếm khuyết mô lớn có lượng mảnh vụn hoại tử, dịch tiết và fibrin lớn hơn cần phải loại bỏ. Do đó, các khiếm khuyết lớn có khả năng gây tổn thương thứ phát do viêm cao hơn.
- Một lượng lớn mô hạt được hình thành để lấp đầy khoảng trống lớn hơn do diện tích thâm hụt lớn hơn. Khối mô hạt lớn hơn thường dẫn đến khối mô sẹo lớn hơn.
- Lúc đầu, một chất nền tạm thời chứa fibrin, fibronectin huyết tương và collagen loại III được hình thành, nhưng sau khoảng 2 tuần, chất nền này được thay thế bằng một chất nền bao gồm chủ yếu là collagen loại I. Cuối cùng, giàn mô hạt ban đầu được chuyển thành sẹo vô mạch, nhạt màu. Các phần phụ của da đã bị phá hủy ở đường rạch sẽ bị mất vĩnh viễn. Đến cuối tháng đầu tiên, vết sẹo được tạo thành từ mô liên kết vô bào không có thâm nhiễm viêm, được bao phủ bởi lớp biểu bì nguyên vẹn.
- Sự co rút của vết thương giúp đóng vết thương bằng cách giảm khoảng cách giữa các mép da và giảm diện tích bề mặt vết thương. Do đó, đây là một đặc điểm quan trọng trong việc chữa lành bằng sự kết hợp thứ cấp. Sự co rút của vết thương liên quan đến việc hình thành một mạng lưới các nguyên bào sợi cơ, là những nguyên bào sợi được biến đổi có đặc tính co bóp. Trong vòng 6 tuần, các khuyết điểm lớn trên da có thể giảm xuống còn 5% đến 10% kích thước ban đầu, phần lớn là do sự co lại.
Độ mạnh của vết thương
Vết thương được khâu cẩn thận có độ bền khoảng 70% so với da bình thường, phần lớn là do sự đặt chỉ khâu. Sự phục hồi độ bền kéo là kết quả của sự tổng hợp collagen nhiều hơn so với sự thoái hóa collagen trong 2 tháng đầu chữa lành bằng liên kết ngang của các sợi collagen và kích thước sợi tăng lên. Sức mạnh của vết thương đạt khoảng 70% đến 80% mức bình thường sau 3 tháng nhưng thường không cải thiện đáng kể sau thời điểm đó.
Sự xơ hóa trong các cơ quan nhu mô
Thuật ngữ “xơ hóa” (fibrosis) được sử dụng để biểu thị sự lắng đọng quá mức của collagen và các thành phần ECM khác trong mô. Như đã đề cập, thuật ngữ sẹo và xơ hóa được sử dụng thay thế cho nhau. Cơ chế cơ bản của xơ hóa cũng giống như cơ chế hình thành sẹo trên da trong quá trình sửa chữa mô. Xơ hóa có thể là nguyên nhân gây rối loạn chức năng cơ quan đáng kể và thậm chí suy cơ quan.
Các rối loạn xơ hóa bao gồm các bệnh mãn tính và gây suy nhược khác nhau như xơ gan, xơ cứng hệ thống (xơ cứng bì), các bệnh xơ cứng ở phổi (xơ phổi vô căn, bệnh bụi phổi, xơ phổi do thuốc và phóng xạ), bệnh thận giai đoạn cuối và viêm màng ngoài tim co thắt. Những tình trạng này được thảo luận trong các loạt bài viết thích hợp. Do sự suy giảm chức năng to lớn do xơ hóa trong những tình trạng này, nên việc phát triển các loại thuốc chống xơ hóa rất được quan tâm.
Các bất thường trong sự sửa chữa mô
Các biến chứng trong quá trình sửa chữa mô có thể phát sinh từ những bất thường ở bất kỳ thành phần cơ bản nào của quá trình, bao gồm sự hình thành sẹo không đầy đủ, sự hình thành quá mức của các thành phần sửa chữa và sự hình thành các sự co rút.
Các khiếm khuyết trong lành vết thương: Các vết thương mãn tính
Chúng được thấy trong nhiều tình huống lâm sàng, do các yếu tố cục bộ và hệ thống. Sau đây là một số ví dụ phổ biến.
- Loét cẳng chân do tĩnh mạch (Hình 2A) thường phát triển ở người cao tuổi do tăng huyết áp tĩnh mạch mạn tính, có thể do giãn tĩnh mạch nặng hoặc suy tim sung huyết. Sự lắng đọng sắc tố sắt (hemosiderin) là phổ biến, do sự phá vỡ tế bào hồng cầu và có thể kèm theo tình trạng viêm mãn tính. Những vết loét này không thể lành lại do việc cung cấp oxy đến vị trí vết loét kém.
- Loét do động mạch (Hình 2B) phát triển ở những người bị xơ vữa động mạch ngoại biên, đặc biệt liên quan đến bệnh tiểu đường. Thiếu máu cục bộ dẫn đến teo và sau đó là hoại tử da và các mô bên dưới. Những tổn thương này có thể khá đau đớn.
- Loét do tiểu đường (Hình 2C) ảnh hưởng đến chi dưới, đặc biệt là bàn chân. Có hoại tử mô và không lành được do bệnh mạch máu gây thiếu máu cục bộ, bệnh lý thần kinh, bất thường về chuyển hóa toàn thân và nhiễm trùng thứ phát. Về mặt mô học, những tổn thương này được đặc trưng bởi loét biểu mô (Hình 2E) và mô hạt lan rộng ở lớp trung bì bên dưới (Hình 2F).
- Lở loét do tỳ đè (Hình 2D) là vùng da bị loét và hoại tử các mô bên dưới do các mô bị chèn ép kéo dài vào xương, ví dụ ở những bệnh nhân lớn tuổi mắc nhiều bệnh lý nằm trên giường không cử động. Các tổn thương được gây ra bởi áp lực cơ học và thiếu máu cục bộ.
Khi một vết mổ phẫu thuật mở lại bên trong hoặc bên ngoài, nó được gọi là sự tách vết thương (wound dehiscence). Các yếu tố nguy cơ dẫn đến hiện tượng này là béo phì, suy dinh dưỡng, nhiễm trùng và suy mạch máu. Trong vết thương ở bụng, nó có thể xuất hiện do nôn mửa và ho.
Tạo sẹo quá mức
Sự hình thành quá mức các thành phần của quá trình sửa chữa có thể dẫn đến sẹo phì đại và sẹo lồi. Sự tích tụ quá nhiều collagen có thể làm phát sinh sẹo nhô cao, được gọi là sẹo phì đại (hypertrophic scar). Chúng thường phát triển nhanh chóng và chứa nhiều nguyên bào sợi cơ, nhưng chúng có xu hướng thoái triển sau vài tháng (Hình 3A). Nếu mô sẹo phát triển vượt ra ngoài ranh giới vết thương ban đầu và không thoái lui thì gọi là sẹo lồi (keloid) (Hình 3B, C). Sự hình thành sẹo lồi dường như là một khuynh hướng cá nhân và không rõ lý do, nó phổ biến hơn ở người Mỹ gốc Phi. Sẹo phì đại thường phát triển sau chấn thương do nhiệt hoặc chấn thương liên quan đến các lớp sâu của lớp trung bì.
Tạo mô hạt quá mức là một sai lệch khác trong quá trình lành vết thương, bao gồm việc hình thành quá nhiều mô hạt, nhô lên trên mức của vùng da xung quanh và ngăn chặn quá trình tái tạo biểu mô (quá trình này được gọi, với vẻ văn chương hơn, là “da thịt kiêu hãnh” [proud flesh]). Sự tạo hạt quá mức phải được loại bỏ bằng đốt điện hoặc phẫu thuật cắt bỏ để cho phép phục hồi tính liên tục của biểu mô. Hiếm khi, vết sẹo do vết mổ hoặc vết thương do chấn thương có thể được theo sau bởi sự tăng sinh quá mức của nguyên bào sợi và các thành phần mô liên kết khác mà có thể tái phát sau khi cắt bỏ. Được gọi là u desmoids, hay u tăng sinh xơ tiến triển, những khối u này nằm ở ranh giới giữa các khối u lành tính và ác tính (mặc dù ở mức độ thấp).
Sự co lại của vết thương là một phần quan trọng của quá trình chữa lành thông thường. Quá trình này quá mức sẽ dẫn đến co rút (contracture) và biến dạng vết thương và các mô xung quanh. Co rút đặc biệt dễ phát triển ở lòng bàn tay, lòng bàn chân và mặt trước của ngực. Co rút thường thấy sau khi bị bỏng nặng và có thể ảnh hưởng đến khả năng cử động của khớp.
Các khái niệm quan trọng
Lành vết thương da và các khía cạnh bệnh học của sự sửa chữa
- Các giai đoạn chính của quá trình lành vết thương ở da là viêm, hình thành mô hạt và tái cấu trúc ECM.
- Vết thương ở da có thể lành bằng sự liền vết thương sơ cấp (sự lành vết thương kỳ đầu) hoặc sự liền thứ cấp (sự lành vết thương kì hai); quá trình lành vết thương kỳ hai bao gồm sẹo rộng hơn và vết thương co lại.
- Quá trình lành vết thương có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều tình trạng, đặc biệt là nhiễm trùng và tiểu đường; loại, mức độ và vị trí của vết thương là những yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến quá trình chữa lành.
- Sản xuất ECM quá mức có thể gây sẹo lồi trên da.
- Sự kích thích liên tục quá trình tổng hợp collagen trong các bệnh viêm mãn tính dẫn đến xơ hóa mô, thường dẫn đến mất mô nhiều và suy giảm chức năng.
Các bạn có thể xem bài viết mới trên Facebook tại đây: https://www.facebook.com/profile.php?id=61550892771585
Các bạn có thể xem bài viết trước tại đây: https://docsachxyz.com/viem-va-su-sua-chua-phan-10/
Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!