Viêm Và Sự Sửa Chữa (Phần 10)

Sửa chữa mô (tissue repair)

Sự tái tạo tế bào và mô

Các cơ chế của sự tái tạo mô

Chúng ta sẽ coi việc tái tạo gan như một mô hình tái tạo mô vì nó đã được nghiên cứu rộng rãi và minh họa các cơ chế làm nền tảng cho quá trình này.

Sự tái tạo gan

Gan người có khả năng tái tạo vượt trội, được chứng minh bằng sự phát triển của nó sau khi cắt bỏ một phần gan mà có thể được thực hiện bằng việc cắt bỏ khối u hoặc ghép gan từ người hiến tặng còn sống. Hình ảnh thần thoại về sự tái sinh của gan là sự tái tăng trưởng của gan Prometheus, bị con đại bàng do Zeus cử đến ăn thịt hàng ngày như một hình phạt vì tội đánh cắp bí mật của lửa và mọc lại chỉ sau một đêm. Thực tế tuy ít đáng kể hơn nhưng vẫn khá ấn tượng.

Sự tái tạo của gan xảy ra theo hai cơ chế chính: tăng sinh các tế bào gan còn lại và tái tạo “quần thể” từ các tế bào tiền thân. Cơ chế nào đóng vai trò chủ đạo phụ thuộc vào bản chất của chấn thương.

Tăng sinh tế bào gan sau phẫu thuật cắt bỏ một phần gan. Ở người, việc cắt bỏ tới 90% gan có thể được điều chỉnh bằng cách tăng sinh các tế bào gan còn sót lại. Mô hình tái tạo mô cổ điển này đã được sử dụng thực nghiệm để nghiên cứu sự khởi đầu và kiểm soát quá trình.

Sự tăng sinh tế bào gan ở gan tái tạo được kích hoạt bởi hoạt động kết hợp của các cytokine và các yếu tố tăng trưởng polypeptide. Quá trình này xảy ra theo các giai đoạn riêng biệt (Hình 1). Trong giai đoạn đầu tiên hay giai đoạn mồi, các cytokine như IL-6 được sản xuất chủ yếu bởi tế bào Kupffer tác động lên tế bào gan để làm cho các tế bào nhu mô có khả năng tiếp nhận và phản ứng với các tín hiệu của yếu tố tăng trưởng. Trong giai đoạn thứ hai, hay còn gọi là giai đoạn yếu tố tăng trưởng, các yếu tố tăng trưởng như yếu tố tăng trưởng tế bào gan (hepatocyte growth factor – HGF) và TGF-α, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào, tác động lên các tế bào gan đã được mồi để kích thích chuyển hóa tế bào và đưa tế bào vào chu kỳ tế bào. Bởi vì tế bào gan là tế bào “nghỉ” nên chúng phải mất vài giờ để bước vào chu kỳ tế bào, tiến triển từ G0 đến G1 và đạt đến pha S của quá trình sao chép DNA. Hầu như tất cả các tế bào gan đều tái tạo trong quá trình tái tạo gan sau phẫu thuật cắt gan một phần. Trong giai đoạn nhân lên của tế bào gan, nhiều gene được kích hoạt; chúng bao gồm các gen mã hóa các yếu tố phiên mã, các thành phần điều hòa chu kì tế bào, các thành phần điều hòa chuyển hóa năng lượng và các thành phần khác. Tiếp theo làn sóng tăng sinh tế bào gan là sự sao chép của các tế bào không phải nhu mô (tế bào Kupffer, tế bào nội mô và tế bào hình sao). Ở giai đoạn kết thúc cuối cùng, tế bào gan trở lại trạng thái “nghỉ”. Bản chất của tín hiệu dừng chưa được hiểu rõ; các cytokine chống tăng sinh thuộc họ TGF-β có thể có liên quan.

tan-tao-mach-1 — **Hình 1** – Sự tái tạo gan bởi sự tăng sinh của các tế bào gan. Theo sau phẫu thuật cắt bỏ gan một phần, gan tái tạo bởi sự tăng sinh của các tế bào còn sống. Quá trình diễn ra theo các giai đoạn, bao gồm quá trình mồi, theo sau bởi sự tăng sinh do yếu tố tăng trưởng. Các tín hiệu chính liên quan đến các bước này được thể hiện trên hình. Một khi khối gan được hồi phục, sự tăng sinh được kết thúc (không được thể hiện). EGF, Epidermal growth factor (yếu tố tăng trưởng biểu bì); EGFR, epidermal growth factor receptor (thụ cảm thể yếu tố tăng trưởng biểu bì); HGF, hepatocyte growth factor (yếu tố tăng trưởng gan); IL-6, interleukin-6; TGF-α, transforming growth factor-α (yếu tố tăng trưởng chuyển dạng α); TNF, tumor necrosis factor (yếu tố hoại tử u).

Tái tạo gan từ tế bào tiền thân. Trong những tình huống mà khả năng tăng sinh của tế bào gan bị suy giảm, chẳng hạn như sau khi bị tổn thương hoặc viêm gan mãn tính, các tế bào tiền thân trong gan sẽ góp phần tái tạo “quần thể”. Ở loài gặm nhấm, những tế bào tiền thân này được gọi là tế bào hình bầu dục vì hình dạng nhân của chúng. Một số tế bào tiền thân này cư trú trong các hốc chuyên biệt gọi là ống Hering, nơi các tiểu quản mật kết nối với các ống mật lớn hơn. Các tín hiệu thúc đẩy sự tăng sinh của tế bào tiền thân và sự biệt hóa của chúng thành tế bào gan trưởng thành là chủ đề đang được nghiên cứu tích cực.

Sự phục hồi cấu trúc mô bình thường chỉ có thể xảy ra nếu mô còn lại còn nguyên vẹn về mặt cấu trúc, như sau khi phẫu thuật cắt bỏ một phần. Ngược lại, nếu mô bị tổn thương do nhiễm trùng hoặc viêm, quá trình tái tạo sẽ không hoàn toàn và kèm theo sẹo. Ví dụ, sự phá hủy gan trên diện rộng kèm theo sự “sụp đổ” của khung reticulin, như xảy ra trong áp xe gan, dẫn đến hình thành sẹo mặc dù các tế bào gan còn lại có khả năng tái tạo.

Các khái niệm quan trọng

Sửa chữa bởi sự tái tạo

Các mô được phân loại là không ổn định, ổn định và vĩnh viễn tùy theo khả năng tăng sinh các tế bào của chúng.

Các mô phân chia liên tục (mô không ổn định) chứa các tế bào gốc mà biệt hóa để bổ sung các tế bào đã mất và duy trì cân bằng nội môi.

Sự tăng sinh tế bào được kiểm soát bởi chu kỳ tế bào và được kích thích bởi các yếu tố tăng trưởng và sự tương tác của tế bào với ECM.

Sự tái tạo của gan là một ví dụ kinh điển về việc sửa chữa bằng cách tái tạo. Nó được kích hoạt bởi các cytokine và các yếu tố tăng trưởng được tạo ra để đáp ứng với tình trạng mất khối gan và viêm. Trong các tình huống khác nhau, sự tái tạo có thể xảy ra bằng cách tăng sinh các tế bào gan còn sống hoặc tái tạo quần thể từ các tế bào tiền thân.

Sự sửa chữa bởi lắng đọng mô liên kết

Nếu việc sửa chữa không thể được thực hiện chỉ bằng cách tái tạo, nó sẽ xảy ra bằng cách thay thế các tế bào bị tổn thương bằng mô liên kết, dẫn đến hình thành sẹo hoặc bằng sự kết hợp giữa tái tạo một số tế bào còn sót lại và hình thành sẹo. Ngược lại với quá trình tái tạo mà bao gồm việc phục hồi các thành phần mô, sự hình thành sẹo là một phản ứng “chắp vá” hơn là phục hồi mô. Thuật ngữ sẹo thường được sử dụng nhất là liên quan đến việc chữa lành vết thương ở da, nhưng cũng có thể được dùng để mô tả sự thay thế các tế bào nhu mô trong bất kỳ mô nào bằng collagen, như ở tim sau nhồi máu cơ tim.

Các bước trong sự hình thành sẹo

Sửa chữa bằng cách lắng đọng mô liên kết bao gồm các quá trình tuần tự xảy ra sau tổn thương mô. Trong vòng vài phút sau khi bị tổn thương, một nút cầm máu bao gồm các tiểu cầu (xem một loạt bài viết khác) được hình thành, giúp cầm máu và cung cấp một giàn khung cho sự lắng đọng fibrin. Các bước tiếp theo được tóm tắt ở đây (Hình 2):

tan-tao-mach-2 — **Hình 2** – Các bước trong sự sửa chữa bởi quá trình hình thành sẹo: sự chữa lành vết thương trong da. (A) Viêm. (B) Tăng sinh các tế bào biểu mô; sự hình thành của mô hạt bởi sự tăng trưởng mạch máu và tăng sinh nguyên bào sợi. (C) Sự tái cấu trúc để tạo thành sẹo xơ.

Viêm. Các sản phẩm phân hủy của sự hoạt hóa bổ thể, các chemokine được giải phóng từ tiểu cầu đã hoạt hóa và các chất trung gian khác được tạo ra tại vị trí tổn thương có chức năng như tác nhân hóa học để huy động bạch cầu trung tính và sau đó là bạch cầu đơn nhân trong 6 đến 48 giờ tiếp theo. Những tế bào viêm này loại bỏ các tác nhân gây hại, chẳng hạn như vi sinh vật mà có thể xâm nhập qua vết thương và dọn sạch các mảnh vụn tế bào. Khi các tác nhân gây tổn thương và tế bào hoại tử được loại bỏ, tình trạng viêm sẽ được giải quyết.

Tăng sinh tế bào. Trong giai đoạn tiếp theo, mất tới 10 ngày, một số loại tế bào, bao gồm tế bào biểu mô, tế bào nội mô và các tế bào mạch máu khác, cũng như nguyên bào sợi, tăng sinh và di cư để đóng vết thương hiện đã sạch. Mỗi loại tế bào phục vụ các chức năng riêng biệt.

Các tế bào biểu mô đáp ứng với các yếu tố tăng trưởng được sản xuất tại chỗ và di chuyển đến vết thương để che phủ vết thương.

Các tế bào nội mô và tế bào quanh mạch máu (pericytes) tăng sinh để hình thành các mạch máu mới, quá trình này được gọi là tân tạo mạch máu (angiogenesis). Do tầm quan trọng của quá trình này trong các phản ứng sinh lý của vật chủ và trong nhiều tình trạng bệnh lý nên nó sẽ được mô tả chi tiết hơn ở phần sau.

Các nguyên bào sợi tăng sinh và di chuyển vào vị trí tổn thương và hình thành các sợi collagen mà hình thành nên sẹo.

Hình thành mô hạt. Sự di chuyển và tăng sinh của các nguyên bào sợi và sự lắng đọng của mô liên kết lỏng lẻo, cùng với các mạch máu và bạch cầu đơn nhân xen kẽ, tạo thành mô hạt. Thuật ngữ mô hạt bắt nguồn từ hình dạng tổng thể dạng hạt, mềm, màu hồng, như nhìn thấy bên dưới lớp vảy của vết thương trên da. Hình dạng mô học của nó được đặc trưng bởi sự tăng sinh của các nguyên bào sợi và các mao mạch mỏng manh, có thành mỏng mới (sự tân tạo mạch máu) trong một ECM lỏng lẻo, thường có các tế bào viêm trộn lẫn, chủ yếu là các đại thực bào (Hình 3A). Mô hạt dần dần lấp đầy vị trí tổn thương; số lượng mô hạt được hình thành phụ thuộc vào kích thước của khiếm khuyết mô do vết thương tạo ra và cường độ viêm.

Lắng đọng mô liên kết. Mô hạt dần dần được thay thế bằng sự lắng đọng collagen. Lượng mô liên kết tăng lên trong mô hạt, cuối cùng dẫn đến hình thành sẹo xơ ổn định (Hình 3B).

**Hình 3** – **(A)** Mô hạt cho thấy nhiều mạch máu, phù, và một chất nền ngoại bào lỏng lẻo chứa rải rác các tế bào viêm. Collagen được nhuộm màu xanh dương bởi nhuộm trichrome; collagen trưởng thành ít có thể được thấy ở điểm này. **(B)** Nhuộm trichrome của sẹo trưởng thành cho thấy collagen dày đặc, với chỉ các kênh mạch máu rải rác.

Đại thực bào đóng vai trò trung tâm trong việc sửa chữa bằng cách loại bỏ các tác nhân gây hại và mô chết, cung cấp các yếu tố tăng trưởng cho sự tăng sinh của các tế bào khác nhau và tiết ra các cytokine kích thích tăng sinh nguyên bào sợi, tổng hợp và lắng đọng mô liên kết. Các đại thực bào tham gia sửa chữa hầu hết thuộc loại hoạt hóa thay thế (M2). Không rõ làm thế nào các đại thực bào hoạt hóa cổ điển chiếm ưu thế trong quá trình viêm và tham gia vào việc loại bỏ vi khuẩn và mô chết, lại dần được thay thế bằng các đại thực bào hoạt hóa thay thế nhằm chấm dứt tình trạng viêm và kích thích sự sửa chữa.

Tiếp theo chúng ta sẽ mô tả các bước trong quá trình hình thành mô hạt và sẹo.

Tân tạo mạch máu (angiogenesis)

Sự tân tạo mạch máu là quá trình phát triển mạch máu mới từ các mạch máu hiện có. Nó rất quan trọng trong việc chữa lành các vị trí bị tổn thương, trong việc phát triển tuần hoàn bàng hệ tại các vị trí thiếu máu cục bộ và trong việc cho phép các khối u tăng kích thước vượt quá giới hạn của nguồn cung cấp máu ban đầu. Nhiều công trình đã được thực hiện để tìm hiểu các cơ chế tân tạo mạch máu và các phương pháp điều trị nhằm tăng cường quá trình này (ví dụ, cải thiện lưu lượng máu đến tim bị tàn phá bởi chứng xơ vữa động mạch vành) hoặc ức chế nó (để ngăn cản sự phát triển của khối u hoặc ngăn chặn sự phát triển của mạch máu bệnh lý như trong bệnh võng mạc do tiểu đường) đã được phát triển.

Sự tân tạo mạch máu liên quan đến sự “nảy mầm” của các mạch mới từ các mạch máu hiện có và bao gồm các bước sau (Hình 4):

**Hình 4** – Quá trình tân tạo mạch máu. Trong sự sửa chữa mô, tân tạo mạch máu xảy ra chủ yếu bởi sự “nảy mầm” của các mạch máu mới. Các bước trong quá trình và các tín hiệu chủ yếu liên quan được minh họa trên hình. Mạch máu được hình thành mới hợp với các mạch máu khác (không được thể hiện) để hình thành nên mạng mạch máu mới. ECM, Extracellular matrix (chất nền ngoại bào); MMPs, matrix metalloproteinases (metalloproteinases chất nền); VEGF, vascular endothelial growth factor (yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu).

Giãn mạch để đáp ứng với oxit nitric và tăng tính thấm do yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF).

Phân tách tế bào quanh mạch máu khỏi bề mặt ngoài và phá vỡ màng đáy để hình thành mầm mạch máu.

Sự di cư của tế bào nội mô tới vùng mô bị tổn thương.

Sự tăng sinh của các tế bào nội mô ngay phía sau mặt trước (“đỉnh”) của các tế bào di cư.

Tái cấu trúc thành ống mao mạch.

Huy động các tế bào quanh nội mô (tế bào quanh mạch máu cho các mao mạch nhỏ và tế bào cơ trơn cho các mạch lớn hơn) để hình thành mạch trưởng thành.

Ức chế sự tăng sinh nội mô, sự di cư, và sự lắng đọng của màng đáy.

Cơ chế tân tạo mạch máu. Quá tân tạo mạch máu bao gồm một số con đường truyền tín hiệu, tương tác giữa tế bào và tế bào, protein ECM và enzyme của mô. VEGF, chủ yếu là VEGF-A (xem một loạt bài viết khác), kích thích cả sự di chuyển và tăng sinh của các tế bào nội mô, do đó bắt đầu quá trình “mọc” mao mạch trong quá trình hình tân tạo mạch máu. VEGF thúc đẩy sự giãn mạch bằng cách kích thích sản xuất NO và góp phần hình thành lòng mạch. Các yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGF), chủ yếu là FGF-2, kích thích sự tăng sinh của các tế bào nội mô. Chúng cũng thúc đẩy sự di chuyển của đại thực bào và nguyên bào sợi đến khu vực bị tổn thương và kích thích sự di chuyển của tế bào biểu mô để che phủ các vết thương biểu bì. Angiopoietin 1 và 2 (Ang 1 và Ang 2) là các yếu tố tăng trưởng đóng vai trò trong quá trình tân tạo mạch máu và sự trưởng thành cấu trúc của các mạch máu mới. Các mạch máu mới hình thành cần được ổn định nhờ tế bào quanh mạch máu, tế bào cơ trơn và sự lắng đọng của mô liên kết. Các yếu tố tăng trưởng, yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) và TGF-β, cũng tham gia vào quá trình ổn định: PDGF huy động các tế bào cơ trơn và TGF-β ngăn chặn sự tăng sinh và di cư nội mô và tăng cường sản xuất protein ECM.

Con đường truyền tín hiệu Notch điều chỉnh sự “nảy mầm” và phân nhánh của các mạch máu mới và do đó đảm bảo rằng các mạch máu mới được hình thành có khoảng cách thích hợp để cung cấp máu hiệu quả cho các mô đang lành. VEGF kích thích sự biểu hiện của phối tử Notch, mà liên kết với thụ thể Notch trên tế bào nội mô và điều chỉnh kiểu phân nhánh mạch máu.

Protein ECM tham gia vào quá trình phát triển mạch máu trong quá trình tân tạo mạch máu, phần lớn thông qua tương tác với các thụ thể integrin trong tế bào nội mô và bằng cách cung cấp “giàn khung” cho sự phát triển của mạch máu. Các enzyme trong ECM, đặc biệt là metalloproteinase chất nền (MMP), thoái hóa ECM để cho phép tái cấu trúc và mở rộng ống mạch máu.

Sự lắng đọng của mô liên kết

Quá trình hình thành mô liên kết xảy ra theo hai bước: sự di cư và tăng sinh của nguyên bào sợi vào vị trí tổn thương và sự lắng đọng protein ECM do các tế bào này tạo ra. Các quá trình này được điều phối bởi các cytokine và các yếu tố tăng trưởng được sản xuất tại chỗ bao gồm PDGF, FGF-2 và TGF-β. Nguồn chính của các yếu tố này là các tế bào viêm, đặc biệt là các đại thực bào được hoạt hóa thay thế (M2), mà hiện diện tại các vị trí tổn thương và trong mô hạt. Các vị trí viêm cũng có nhiều dưỡng bào và trong môi trường hóa hướng động thích hợp, tế bào lympho cũng có thể hiện diện. Mỗi loại trong số này có thể tiết ra các cytokine và các yếu tố tăng trưởng góp phần vào sự tăng sinh và kích hoạt nguyên bào sợi.

TGF-β là cytokine quan trọng nhất để tổng hợp và lắng đọng protein mô liên kết. Nó được sản xuất bởi hầu hết các tế bào trong mô hạt, bao gồm cả các đại thực bào được hoạt hóa thay thế. Mức TGF-β trong các mô chủ yếu được điều hòa không phải bởi quá trình phiên mã của gen mà bởi sự kích hoạt sau phiên mã của TGF-β tiềm ẩn, tốc độ bài tiết của phân tử hoạt động và các phân tử tạo nên hoặc tương tác với ECM, đặc biệt là integrins và microfibrils, mà giúp tăng cường hoặc làm giảm hoạt động của TGF-β. TGF-β kích thích sự di chuyển và tăng sinh nguyên bào sợi, tăng tổng hợp collagen và fibronectin, đồng thời làm giảm sự thoái hóa của ECM bằng cách ức chế metalloproteinase. TGF-β không chỉ liên quan đến việc hình thành sẹo sau chấn thương mà còn liên quan đến sự phát triển xơ hóa ở phổi, gan và thận để đáp ứng với tình trạng viêm mãn tính. TGF-β cũng là một cytokine chống viêm có tác dụng hạn chế và chấm dứt các phản ứng viêm. Nó thực hiện điều này bằng cách ức chế sự tăng sinh tế bào lympho và hoạt động của các bạch cầu khác.

Khi quá trình lành vết thương tiến triển, số lượng nguyên bào sợi tăng sinh và mạch máu mới giảm; tuy nhiên, các nguyên bào sợi dần dần có kiểu hình tổng hợp hơn và do đó sự lắng đọng ECM tăng lên. Sự lắng đọng collagen rất quan trọng cho sự phát triển “sức mạnh” ở vị trí vết thương đang lành. Khi sẹo trưởng thành, mạch máu sẽ thoái triển dần dần, cuối cùng biến đổi mô hạt có nhiều mạch máu thành sẹo nhạt màu, phần lớn là vô mạch. Một số nguyên bào sợi cũng có những đặc điểm của tế bào cơ trơn, bao gồm sự hiện diện của các vi sợi actin và được gọi là nguyên bào sợi cơ (myofibroblasts). Những tế bào này góp phần làm sẹo co lại theo thời gian.

Các bạn có thể xem bài viết mới trên Facebook tại đây: https://www.facebook.com/profile.php?id=61550892771585

Các bạn có thể xem bài viết trước tại đây: https://docsachxyz.com/viem-va-su-sua-chua-phan-9/

Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!

Tags: bệnh lý học