Viêm Cấp Tính (Phần 3)

Sự thực bào và sự loại bỏ tác nhân gây tổn thương

Sự phá hủy nội bào các vi sinh vật và xác tế bào

Nitric oxide. NO, một khí tan được sản xuất từ arginine bởi hoạt động của nitric oxide synthase (NOS), cũng tham gia vào trong quá trình tiêu diệt vi sinh vật. Có ba loại NOS khác nhau: nội mô (eNOS), thần kinh (nNOS) và cảm ứng (iNOS). eNOS và nNOS thì được biểu hiện hằng định ở các mức thấp và NO chúng tạo thành thực hiện chức năng lần lượt là để duy trì trương lực mạch máu và như là một chất dẫn truyền thần kinh. iNOS loại mà liên quan với việc tiêu diệt vi khuẩn, được cảm ứng khi đại thực bào (và, với một mức độ thấp hơn, là bạch cầu trung tính) được hoạt hóa bởi các cytokines (như interferon-γ [INF-γ]) hoặc các sản phẩm của vi sinh vật. Trong các đại thực bào, NO phản ứng với superoxide (O₂•^–) để tạo thành gốc tự do phản ứng mạnh peroxynitrite (ONOO^–). Các gốc tự do có nguồn gốc từ nitrogen này, tương tự với ROS, tấn công và phá hủy các lipids, proteins và nucleic acids của các vi sinh vật (xem các bài viết sau). Các gốc nitrogen và oxygen phản ứng có các hoạt động trùng lặp nhau, như được thể hiện bởi việc quan sát thấy rằng các con chuột thiếu oxidase bạch cầu hoặc iNOS thì chỉ hơi dễ bị nhiễm khuẩn, nhưng các con chuột thiếu cả hai thì sẽ nhanh chóng bị nhiễm trùng lan rộng bởi các vi khuẩn hội sinh bình thường không gây hại.

Ngoài vai trò của nó như là một chất diệt khuẩn, NO cũng giúp làm giãn cơ trơn mạch máu và tăng cường sự giãn mạch. Không rõ là liệu hoạt động này của NO có đóng một vai trò quan trọng trong các phản ứng của mạch máu đối với viêm cấp tính hay không.

Các enzymes lysosome và các proteins lysosome khác. Các bạch cầu trung tính và đại thực bào chứa các hạt lysosome mà đóng góp vào quá trình tiêu diệt vi sinh vật và khi được giải phóng, có thể gây tổn thương mô. Bạch cầu trung tính có hai loại hạt chính. Các hạt đặc hiệu (hay thứ cấp) nhỏ hơn chứa lysozyme, collagenase, gelatinase, lactoferrin, chất hoạt hóa plasminogen, histaminase và alkaline phosphatase. Các hạt azurophil (hay sơ cấp) lớn hơn chứa MPO, các protein diệt khuẩn (lysozyme, defensins), acid hydrolases và nhiều proteases trung tính khác nhau (elastase, cathepsin G, các collagenases không đặc hiệu, proteinase 3). Cả hai loại hạt đều có thể hợp với các không bào thực bào chứa các thành phần bị nuốt, hoặc các thành phần hạt có thể được giải phóng vào trong khoang ngoại bào trong suốt quá trình “thực bào chán nản” (frustrated phagocytosis) (sẽ được nói đến sau).

Các enzymes hạt khác nhau thực hiện các chức năng khác nhau. Acid proteases thoái hóa vi khuẩn và xác tế bào trong các thể thực bào – sinh tan, là thành phần được toan hóa bởi các bơm proton liên kết với màng. Các proteases trung tính có khả năng thoái hóa các thành phần ngoại bào khác nhau như collagen, màng đáy, fibrin, elastin và sụn, gây ra sự phá hủy mô mà kèm theo các quá trình viêm. Các proteases trung tính cũng có thể phân tách các proteins bổ thể C3 và C5 và giải phóng một peptide giống kinin từ kininogen. Các thành phần của bổ thể và kinins được giải phóng sẽ đóng vai trò như là các trung gian của quá trình viêm cấp tính (sẽ được nói đến sau). Elastase của bạch cầu trung tính đã được chứng minh là thoái hóa các yếu tố gây hại của vi khuẩn và vì thế, chống lại các nhiễm trùng do vi khuẩn. Các đại thực bào cũng chứa acid hydrolases, collagenase, elastase, phospholipase và chất hoạt hóa plasminogen.

Do tác động phá hủy của các enzymes lysosome nên sự thâm nhiễm tế bào bạch cầu ban đầu, nếu không được kìm hãm, có thể có khả năng gây viêm nhiều hơn bằng cách phá hủy các mô. Những proteases gây hại này bình thường được kiểm soát bởi một hệ thống kháng proteases (antiproteases) trong huyết tương và các dịch mô. Nổi trội nhất trong số này là α₁-antitrypsin, là chất ức chế elastase của bạch cầu trung tính chính. Một sự thiếu hụt trong số các chất ức chế này có thể dẫn đến hoạt động kéo dài của proteases bạch cầu, như là trường hợp ở các bệnh nhân mắc thiếu hụt α₁-antitrypsin, những người mà có nguy cơ mắc khí phế thũng do sự phá hủy của các sợi hỗ trợ đàn hồi trong phổi do hoạt động của elastase không kiểm soát (xem các bài viết sau). α₂-macroglobulin là một antiprotease khác được tìm thấy trong huyết thanh và các chất tiết khác nhau.

Các thành phần hạt có tác dụng diệt khuẩn khác bao gồm defensins, các peptide hạt giàu arginine có bản chất cation mà độc với các vi sinh vật; cathelicidins, các proteins kháng vi sinh vật được tìm thấy trong bạch cầu trung tính và các tế bào khác; lysozyme, là thành phần thủy phân liên kết muramic acid-N-acetylglucosamine mà được tìm thấy trong áo glycopeptide của tất cả các vi khuẩn; lactoferrin, một protein liên kết sắt xuất hiện trong các hạt đặc hiệu; protein kiềm chính (major basic protein), một protein có bản chất cation của bạch cầu ái toan, có hoạt động diệt khuẩn giới hạn nhưng gây độc tế bào đối với nhiều ký sinh trùng giun sán.

Các bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính

Các bẫy ngoại bào của bạch cầu trung tính (neutrophil extracellular traps – NETs) là các mạng lưới dạng sợi nhỏ ngoại bào mà giúp tập trung các chất kháng vi sinh vật ở các vị trí của nhiễm khuẩn và bẫy các vi sinh vật, giúp ngăn cản sự lây lan của chúng. Chúng được sản xuất bởi bạch cầu trung tính trong đáp ứng với các bệnh nguyên nhiễm khuẩn (chủ yếu là các vi khuẩn và các nấm) và các chất trung gian viêm (như chemokines, cytokines [chủ yếu interferons], các protein bổ thể và ROS). Các bẫy ngoại bào chứa một lưới đặc sệt của chromatin (chất nhiễm sắc) nhân mà liên kết và tập trung các protein hạt như các enzymes và peptides kháng khuẩn (Hình 1). Sự hình thành NET bắt đầu với sự hoạt hóa phụ thuộc ROS của một arginine deaminase mà giúp chuyển arginines thành citrulline, dẫn đến sự giảm kết đặc của chromatin. Các enzyme khác mà được sản xuất trong bạch cầu trung tính hoạt hóa, như MPO và elastase, đi vào trong nhân và gây ra sự giảm đặc chromatin nhiều hơn nữa, cuối cùng gây ra sự vỡ của vỏ nhân và giải phóng chromatin. Trong quá trình này, các nhân của bạch cầu trung tính bị mất đi, dẫn đến sự chết của các tế bào. NETs cũng được phát hiện trong máu trong suốt quá trình nhiễm trùng huyết (sepsis). Chromatin nhân trong NETs, mà bao gồm histones và DNA liên quan, được thừa nhận là nguồn gốc của các kháng nguyên nhân trong các bệnh tự miễn hệ thống, đặc biệt là lupus, mà trong đó người bệnh phản ứng chống lại chính DNA và các nucleoproteins của họ (xem các bài viết tiếp theo nhé).

Tổn thương mô qua trung gian bạch cầu

Các tế bào bạch cầu là các nguyên nhân quan trọng của tổn thương đối với các tế bào và mô bình thường dưới một số trường hợp.

Như là một phần của phản ứng đề kháng bình thường chống lại các vi sinh vật gây nhiễm trùng, khi mà các mô lân cận cũng phải chịu tổn thương phụ. Trong một số nhiễm khuẩn mà khó loại bỏ, như nhiễm khuẩn lao và một số bệnh do virus nhất định, đáp ứng kéo dài của vật chủ đóng góp vào bệnh lý nhiều hơn là đối với chính vi sinh vật.

Khi đáp ứng viêm được điều hướng không thích hợp chống lại các mô vật chủ, như trong các bệnh tự miễn nhất định.

Khi vật chủ phản ứng quá mức lại các chất trong môi trường mà thường vô hại, như trong các bệnh dị ứng, bao gồm hen.

Trong tất cả các trường hợp này, các cơ chế mà các tế bào bạch cầu làm tổn thương mô bình thường thì giống với các cơ chế mà liên quan đến sự đề kháng lại vi sinh vật bởi vì một khi các tế bào bạch cầu được hoạt hóa, các cơ chế tác động của chúng không phân biệt được giữa tác nhân gây hại và vật chủ. Trong suốt quá trình hoạt hóa và quá trình thực bào, bạch cầu trung tính và đại thực bào tạo ra các chất kháng khuẩn (ROS, NO và các enzymes của lysosome) bên trong thể thực bào – sinh tan, dưới một số tình trạng, các chất này cũng được giải phóng vào trong các khoang ngoại bào. Các chất được giải phóng này thì có khả năng làm tổn thương các tế bào vật chủ như nội mô mạch máu và vì thế có thể làm khuếch đại các tác động của tác nhân gây tổn thương ban đầu. Nếu như không được kìm hãm hay được điều hướng không thích hợp chống lại các mô vật chủ thì chính thâm nhiễm tế bào bạch cầu sẽ trở thành tác nhân gây tổn thương, và trong thực tế, quá trình viêm và tổn thương mô phụ thuộc bạch cầu là nền tảng cho nhiều bệnh lý cấp tính và mạn tính ở người (xem Bảng 1). Điều này trở nên rõ ràng trong sự bàn luận về các rối loạn đặc hiệu trên toàn bộ sách bệnh học này.

**Bảng 1** – Các bệnh được gây ra bởi các phản ứng viêm.

Các thành phần của các hạt lysosome được bài tiết bởi các tế bào bạch cầu vào trong môi trường ngoại bào bởi một số cơ chế. Sự bài tiết có kiểm soát của các thành phần hạt là một đáp ứng bình thường của các tế bào bạch cầu hoạt hóa. Nếu như các thực bào gặp các thành phần mà không thể dễ dàng tiêu hóa được, như các phức hợp miễn dịch tích tụ trên các bề mặt lớn (như màng đáy của tiểu cầu thận), sự mất khả năng của các tế bào bạch cầu trong việc bao quanh và tiêu hóa các chất này (quá trình “thực bào chán nản”) khơi mào cho sự hoạt hóa và sự giải phóng mạnh các enzymes lysosome vào trong môi trường ngoại bào. Một số các chất được thực bào, như các tinh thể urate, có thể làm tổn thương màng của thể thực bào – sinh tan, cũng dẫn đến sự giải phóng của các thành phần hạt lysosome.

Các đáp ứng chức năng khác của các tế bào bạch cầu hoạt hóa

Ngoài khả năng loại bỏ các vi sinh vật và các tế bào chết, các tế bào bạch cầu hoạt hóa đóng một số vai trò khác trong khả năng đề kháng của vật chủ. Quan trọng, các tế bào này, đặc biệt là các đại thực bào, sản xuất ra các cytokines mà có thể khuếch đại hoặc giới hạn các phản ứng viêm, các yếu tố tăng trưởng mà kích thích sự tăng sinh của các tế bào nội mô và các nguyên bào sợi và sự tổng hợp collagen và các enzymes mà tái cấu trúc các mô liên kết. Do các hoạt động này, các đại thực bào cũng là các tế bào quan trọng trong viêm mạn tính và sự sửa chữa mô sau khi viêm đã lắng đi. Các chức năng này của các đại thực bào sẽ được nói đến sau trong loạt bài viết này.

Trong sự bàn luận này về viêm cấp tính, chúng ta nhấn mạnh tầm quan trọng của các bạch cầu trung tính và các đại thực bào. Tuy nhiên, một điều mà gần đây đã trở nên rõ ràng là một số tế bào lympho T, là các tế bào của miễn dịch đáp ứng, cũng đóng góp vào viêm cấp tính. Quan trọng nhất trong số các tế bào này là các tế bào mà sản xuất cytokine IL-17 (còn được gọi là các tế bào Th17), sẽ được bàn luận chi tiết hơn trong các bài viết sau. IL-17 gây ra sự bài tiết của các chemokines mà giúp huy động các tế bào bạch cầu khác. Trong sự vắng mặt của các đáp ứng Th17 hiệu quả, những cá nhân sẽ dễ bị nhiễm nấm và vi khuẩn và có khuynh hướng phát triển các “áp xe lạnh” (“cold abscesses”), đặc biệt là trong da, khi mà thiếu đi các đặc điểm kinh điển của viêm cấp tính, như nóng và đỏ.

Sự kết thúc của đáp ứng viêm cấp tính

Một hệ thống mạnh mẽ như vậy của sự đề kháng vật chủ, với khả năng vốn có của nó trong việc gây ra tổn thương mô, cần sự kiểm soát chặt chẽ để làm giảm thiểu tổn thương. Phần nào đó, viêm giảm xuống sau khi tác nhân gây tổn thương được loại bỏ một cách dễ dàng bởi vì các trung gian của viêm chỉ được sản xuất khi mà kích thích còn tồn tại, có thời gian bán hủy ngắn và được thoái hóa sau sự giải phóng của chúng. Các bạch cầu trung tính cũng có thời gian bán hủy ngắn trong các mô và chết bởi sự chết theo chương trình (apoptosis) trong vòng một vài giờ sau khi rời khỏi máu. Ngoài ra, khi viêm phát triển, chính quá trình này sẽ khơi mào cho nhiều tín hiệu dừng mà giúp kết thúc phản ứng một cách chủ động. Các cơ chế kết thúc chủ động này bao gồm một sự chuyển đổi trong loại sản phẩm chuyển hóa của arachidonic acid được sản xuất, từ các leukotrienes gây viêm thành các lipoxins kháng viêm (được mô tả sau) và sự giải phóng của các cytokines kháng viêm, bao gồm yếu tố chuyển dạng tăng trưởng β (transforming growth factor-β – TGF-β) và IL-10, từ các đại thực bào và các tế bào khác. Các cơ chế kiểm soát khác mà được trình bày về mặt thực nghiệm bao gồm các xung động thần kinh (xung động cholinergic) mà ức chế sự sản xuất TNF trong các đại thực bào.

Các khái niệm quan trọng

Sự hoạt hóa tế bào bạch cầu và sự loại bỏ các tác nhân gây tổn thương

Các tế bào bạch cầu có thể loại bỏ các vi sinh vật và các tế bào chết bởi quá trình thực bào, được theo sau bởi sự phá hủy của chúng trong các thể thực bào – sinh tan.

Sự phá hủy được gây ra bởi các gốc tự do (ROS, NO) mà được tạo ra trong các tế bào bạch cầu được hoạt hóa và các enzymes lysosome.

Các bạch cầu trung tính có thể xuất các thành phần nhân của chúng để hình thành nên lưới ngoại bào mà giúp bẫy và phá hủy các vi sinh vật.

Các enzymes và ROS có thể được giải phóng vào trong môi trường ngoại bào.

Các cơ chế mà thực hiện chức năng loại bỏ các vi sinh vật và các tế bào chết (vai trò sinh lý của viêm) cũng có khả năng làm tổn thương các mô bình thường (các kết cục bệnh lý của viêm).