Miễn dịch thu được (miễn dịch đáp ứng)
Các thuộc tính đặc hiệu của hệ thống lympho bào B – miễn dịch dịch thể và các kháng thể
Sự hình thành của các tế bào nhớ làm tăng cường đáp ứng của kháng thể với sự tiếp xúc kháng nguyên kế tiếp. Một số nguyên bào lympho được hình thành bởi sự hoạt hóa của một cụm lympho bào B không tiếp tục hình thành tương bào mà thay vào đó, hình thành nên các số lượng trung bình của lympho bào B mới tương tự với những tế bào của cụm ban đầu. Nói cách khác, số lượng tế bào B của cụm hoạt hóa đặc hiệu trở nên được tăng cường đáng kể và các lympho bào B mới được thêm vào trong các tế bào lympho gốc của cùng cụm. Chúng cũng tuần hoàn trên khắp cơ thể để cư trú ở mô lympho; tuy nhiên, về mặt miễn dịch học, chúng vẫn không hoạt động cho đến khi được hoạt hóa một lần nữa bởi một lượng mới kháng nguyên cùng loại. Các tế bào lympho này được gọi là các tế bào nhớ (memory cells). Sự tiếp xúc kế tiếp với cùng kháng nguyên sẽ gây ra một sự đáp ứng kháng thể nhanh hơn và mạnh mẽ hơn nhiều trong lần thứ hai này bởi vì có nhiều tế bào nhớ hơn nhiều so với các tế bào lympho B của cụm đặc hiệu ban đầu.
Hình 1 cho thấy các sự khác nhau giữa đáp ứng ban đầu đối với sự hình thành các kháng thể mà xảy ra trên lần tiếp xúc đầu tiên với một kháng nguyên đặc hiệu và đáp ứng lần thứ hai mà xuất hiện sau sự tiếp xúc lần thứ hai với cùng kháng nguyên. Chú ý sự trì hoãn 1-tuần trong sự xuất hiện của đáp ứng ban đầu, hiệu lực yếu của nó và thời gian tồn tại ngắn của nó. Đáp ứng thứ hai, ngược lại, bắt đầu nhanh chóng sau khi tiếp xúc với kháng nguyên (thường trong vòng vài giờ), mạnh hơn nhiều, và hình thành nên các kháng thể trong nhiều tháng hơn so với chỉ trong một vài tuần. Hiệu lực và thời gian tăng của đáp ứng thứ hai giải thích tại sao tiêm chủng thường được thực hiện bằng cách tiêm kháng nguyên với nhiều liều, với các khoảng thời gian một vài tuần hoặc một vài tháng giữa các lần tiêm.
Sự tạo thành của miễn dịch suốt đời bởi các tương bào. Khi các tế bào lympho B mới gặp các kháng nguyên liên quan của chúng, chúng trở nên hoạt hóa, và trải qua sự mở rộng cụm, chúng biệt hóa thành các tương bào có đời sống ngắn hoặc có đời sống dài mà tạo ra các lượng lớn các kháng thể. Các tương bào có đời sống ngắn cung cấp sự bảo vệ nhanh nhưng trải qua sự chết theo chương trình sau một vài ngày bài tiết kháng thể mạnh mẽ. Tuy nhiên, các tương bào có đời sống dài cư trú trong các mô như tủy xương và mô lympho liên quan với ruột và có thể tiếp tục sản xuất các kháng thể trong nhiều năm, cung cấp miễn dịch suốt đời chống lại các bệnh nhiễm trùng như sởi và đậu mùa. Ví dụ, hàm lượng cao của các kháng thể đặc hiệu đậu mùa được phát hiện ở trong máu của những người được tiêm vaccine thời thơ ấu, 70 năm trước. Ngoài ra, những người già sống sót của dịch virus influenza H1N1 năm 1981 cho thấy họ sở hữu các kháng thể trung hòa virus có chức năng cao với virus nguy hiểm này 90 năm sau khi họ bị nhiễm. Vì thế, các tương bào mà tạo thành các kháng thể trung hòa virus có thể được duy trì trong nhiều thập kỷ sau khi tiếp xúc, thậm chí đến thập kỷ thứ 10 của đời sống con người.
Bản chất của các kháng thể
Các kháng thể là các gamma globulins được gọi là immunoglobulins (globulins miễn dịch) (Igs) mà có các trọng lượng phân tử giữa 160,000 và 970,000 và chiếm khoảng 20% trong số tất cả proteins của huyết tương. Tất cả immunoglobulins bao gồm một sự kết hợp của các chuỗi polypeptide nhẹ và nặng (light and heavy polypeptide chains). Hầu hết là một sự kết hợp của hai chuỗi nhẹ và hai chuỗi nặng, như được thể hiện trong Hình 2. Tuy nhiên, một số immunoglobulins có các tổ hợp của nhiều đến 10 chuỗi nặng và 10 chuỗi nhẹ, điều mà tạo ra các immunoglobulins trọng lượng phân tử cao. Tuy nhiên, trong tất cả các immunoglobulins, mỗi chuỗi nặng được đi song song bởi một chuỗi nhẹ ở một đầu của nó, vì thế, hình thành nên một cặp nặng-nhẹ; luôn luôn có ít nhất hai và nhiều đến 10 cặp như vậy trong mỗi phân tử immunoglobulin.
Hình 2 cho thấy một đầu được chỉ rõ của mỗi chuỗi nhẹ và nặng, được gọi là phần thay đổi (variable portion); phần còn lại của mỗi chuỗi được gọi là phần cố định (constant portion). Phần thay đổi thì khác cho mỗi kháng thể đặc hiệu và chính phần này bám một cách đặc hiệu vào một loại kháng nguyên nhất định. Phần cố định xác định các thuộc tính khác của kháng thể, thiết lập các yếu tố như khả năng khuếch tán của kháng thể trong các mô, sự bám dính vào các cấu trúc đặc hiệu trong các mô, sự bám dính vào phức hợp bổ thể, mức độ dễ dàng mà các kháng thể đi qua các màng và các thuộc tính sinh học khác của kháng thể. Một sự kết hợp của các liên kết không cộng hóa trị và cộng hóa trị (disulfide) giữ các chuỗi nhẹ và nặng lại với nhau.
Tính đặc hiệu của các kháng thể. Mỗi kháng thể thì đặc hiệu cho một kháng nguyên nhất định; đặc điểm này là kết quả của sự tổ chức cấu trúc duy nhất của các amino acids trong các phần thay đổi của các chuỗi nhẹ và chuỗi nặng. Sự tổ chức của amino acid có một hình dạng không gian khác nhau cho mỗi tính đặc hiệu kháng nguyên, vì thế, khi một kháng nguyên tiếp xúc với nó, nhiều nhóm phụ của kháng nguyên khớp dưới dạng một hình ảnh phản chiếu với các nhóm phụ của kháng thể, vì thế, cho phép liên kết nhanh và chặt giữa kháng thể và kháng nguyên. Khi kháng thể có tính đặc hiệu cao, có nhiều vị trí liên kết đến nỗi sự bắt cặp kháng thể-kháng nguyên thì được giữ lại với nhau cực kỳ mạnh mẽ bởi (1) liên kết kỵ nước; (2) liên kết hydrogen; (3) các lực hút ion; và (4) các lực van der Waals. Nó cũng tuân theo định luật tác động khối lượng của nhiệt động lực học:
ka = (Nồng độ kháng thể-kháng nguyên đã liên kết)/(Nồng độ kháng thể x Nồng độ kháng nguyên)
Ka được gọi là hằng số ái lực (affinity constant) và là một sự đo lường về việc kháng thể liên kết với kháng nguyên chặt như thế nào.
Đặc biệt chú ý trong Hình 2 là có hai vị trí thay đổi trên kháng thể minh họa cho sự bám của các kháng nguyên, khiến cho loại kháng thể này có một cặp tương đồng (bivalent). Một phần nhỏ các kháng thể, mà bao gồm các sự kết hợp của lên đến 10 chuỗi nhẹ và 10 chuỗi nặng, có nhiều đến 10 vị trí liên kết.
Năm loại chung của các kháng thể. Có năm loại chung của các kháng thể, lần lượt được đặt tên là IgM, IgG, IgA, IgD và IgE. “Ig” là viết tắt của immunoglobulin và các chữ cái còn lại là ký hiệu cho các loại tương ứng.
Vì mục đích của sự bàn luận giới hạn của chúng ta nên hai trong số năm loại kháng thể này sẽ có tầm quan trọng đặc biệt – IgG, là một kháng thể “bivalent” và chiếm khoảng 75% các kháng thể của người bình thường và IgE, mà chiếm chỉ một phần trăm nhỏ của các kháng thể nhưng đặc biệt liên quan đến các dị ứng. Loại IgM thì cũng thú vị bởi vì một phần lớn các kháng thể được hình thành trong suốt đáp ứng ban đầu là của loại này. Các kháng thể này có 10 vị trí liên kết, điều mà khiến chúng cực kỳ hiệu quả trong việc bảo vệ cơ thể khỏi các tác nhân xâm nhập, mặc dù không có nhiều các kháng thể IgM.
Các cơ chế của hoạt động của các kháng thể
Các kháng thể hoạt động chủ yếu theo hai cách để bảo vệ cơ thể chống lại các tác nhân xâm nhập: (1) bằng cách tấn công trực tiếp lên tác nhân xâm nhập; và (2) bằng cách hoạt hóa hệ thống bổ thể mà sau đó nó có nhiều phương tiện trong việc phá hủy tác nhân xâm nhập.
Hoạt động trực tiếp của các kháng thể lên các tác nhân xâm nhập. Hình 3 cho thấy các kháng thể (được ký hiệu bởi các thanh hình chữ Y màu đỏ) phản ứng với các kháng nguyên (được ký hiệu bởi các vật thể tô màu). Do bản chất “bivalent” của các kháng thể và nhiều vị trí kháng nguyên trên hầu hết các tác nhân xâm nhập nên các kháng thể có thể bất hoạt tác nhân xâm nhập theo một trong số nhiều cách, như sau:
1. Ngưng kết (agglutination), trong đó nhiều phần tử lớn với các kháng nguyên trên các bề mặt của chúng (như các vi khuẩn hay các tế bào hồng cầu) được liên kết cùng với nhau thành một khối
2. Lắng đọng (precipitation), trong đó phức hợp phân tử của kháng nguyên hòa tan (như độc tố uốn ván) và kháng thể trở nên lớn đến nỗi nó không thể tan và bị lắng đọng
3. Trung hòa (neutralization), trong đó các kháng thể che phủ các vị trí gây độc của tác nhân có tính kháng nguyên
4. Phân giải (lysis), trong đó một số kháng thể mạnh mẽ đôi khi có khả năng tấn công trực tiếp các màng của các tác nhân tế bào và bằng cách đó, gây ra sự vỡ của tác nhân
Các hoạt động trực tiếp này của các kháng thể thường không đủ mạnh để đóng một vai trò chính trong việc bảo vệ cơ thể khỏi tác nhân xâm nhập. Hầu hết sự bảo vệ xảy ra thông qua các tác động khuếch đại của hệ thống bổ thể, được mô tả trong phần tiếp theo.
Hệ thống bổ thể trong hoạt động của kháng thể
Chức năng chính của hệ thống bổ thể là tăng cường (bổ sung) các hoạt động của các kháng thể và các tế bào thực bào trong việc trung hòa và phá hủy các bệnh nguyên, loại bỏ các tế bào tổn thương khỏi cơ thể và tăng cường quá trình viêm. Bổ thể (complement) là một thuật ngữ chung mà mô tả một hệ thống của khoảng 20 proteins, nhiều trong số này là các tiền thân enzyme. Các thành phần tác động chính trong hệ thống này là 11 proteins được ký hiệu từ C1 đến C9, B và D, được thể hiện trong Hình 4. Tất chúng có mặt bình thường trong số các proteins huyết tương trong máu, cũng như là trong số các proteins mà thoát ra khỏi các mao mạch vào trong các khoảng kẽ mô. Các tiền thân enzyme bình thường bất hoạt nhưng có thể được hoạt hóa bởi con đường được gọi là con đường cổ điển (classical pathway).
Con đường cổ điển (classical pathway). Con đường cổ điển được khởi động bởi phản ứng kháng nguyên-kháng thể. Nghĩa là, khi một kháng thể liên kết với một kháng nguyên, một vị trí phản ứng đặc hiệu trên phần cố định của kháng thể trở nên không được che phủ, hay hoạt hóa, và vị trí này cuối cùng liên kết một cách trực tiếp với phân tử C1 của hệ thống bổ thể. Điều này thiết lập một chuỗi các phản ứng, được thể hiện trong Hình 4, bắt đầu với sự hoạt hóa của proenzyme C1. Các enzymes C1 mà được hình thành sau đó hoạt hóa một cách liên tiếp các lượng enzymes ngày càng tăng trong các giai đoạn sau của hệ thống để từ một phản ứng nhỏ ban đầu, một phản ứng khuếch đại, cực kỳ lớn diễn ra. Nhiều sản phẩm cuối cùng được hình thành, như được thể hiện ở bên phải của hình và một vài trong số này có các tác động quan trọng mà giúp ngăn cản tổn thương đối với các mô cơ thể được gây ra bởi vi sinh vật xam nhập hoặc chất độc. Một số các tác động quan trọng nhất là như sau:
1. Sự opsonin hóa và sự thực bào (opsonization and phagocytosis). Một trong số các sản phẩm của chuỗi phản ứng bổ thể, là C3b, hoạt hóa mạnh quá trình thực bào bởi bạch cầu trung tính và đại thực bào, làm cho các tế bào này nuốt các vi khuẩn mà các phức hợp kháng nguyên-kháng thể bám vào đó. Quá trình này được gọi là sự opsonin hóa (opsonization). Nó thường làm tăng cường số lượng vi khuẩn mà có thể bị phá hủy lên hàng trăm lần.
2. Phân giải (lysis). Một trong số sản phẩm quan trọng nhất của chuỗi phản ứng bổ thể là phức hợp tấn công màng (membrane attack complex) (còn được gọi là phức hợp phân giải tế bào [cytolytic complex]) mà là một sự kết hợp của nhiều yếu tố bổ thể được ký hiệu là C5b6789. Phức hợp tấn công màng này bám vào trong lớp kép lipid của màng tế bào, tạo thành các lỗ mà thấm với các ions và gây ra sự vỡ thẩm thấu (osmotic rupture) của các màng tế bào vi khuẩn hay các vi sinh vật xâm nhập khác.
3. Ngưng kết (agglutination). Các sản phẩm bổ thể cũng làm thay đổi các bề mặt của các vi sinh vật xâm nhập, làm cho chúng dính chặt vào nhau, vì thế, tăng cường sự ngưng kết.
4. Trung hòa các vi rút (neutralization of viruses). Các enzymes bổ thể và các sản phẩm bổ thể khác có thể tấn công các cấu trúc của một số vi rút và bằng cách đó làm cho chúng không còn gây hại nữa.
5. Hóa hướng động (chemotaxis). Mảnh C5a khởi động hóa hướng động của các bạch cầu trung tính và đại thực bào, vì thế, làm cho số lượng lớn của các tế bào thực bào này di cư vào trong khu vực mô bên cạnh tác nhân có tính kháng nguyên.
6. Sự hoạt hóa của dưỡng bào và bạch cầu ái kiềm. Các mảnh C3a, C4a và C5a hoạt hóa dưỡng bào và bạch cầu ái kiềm, làm cho chúng giải phóng histamine, heparin và một số chất khác vào trong các dịch cục bộ. Các chất này cuối cùng làm tăng lưu lượng máu cục bộ, làm tăng sự thoát dịch và protein huyết tương vào trong mô, và các phản ứng mô cục bộ khác mà giúp bất hoạt hoặc bất động tác nhân có tính kháng nguyên. Cùng các yếu tố này cũng đóng một vai trò chủ yếu trong viêm (được bàn đến trong loạt bài viết trước) và dị ứng, được bàn đến sau.
7. Các tác động viêm. Ngoài các tác động viêm được gây ra bởi sự hoạt hóa của dưỡng bào và bạch cầu ái kiềm, một số sản phẩm bổ thể khác đóng góp vào trong viêm cục bộ. Các sản phẩm này gây ra (1) lưu lượng máu đã tăng lên được tăng nhiều hơn nữa; (2) sự thoát của các proteins khỏi mao mạch được tăng lên; và (3) các proteins dịch kẽ đông trong các khoảng kẽ mô, vì thế ngăn cản sự di chuyển của các vi sinh vật xâm nhập qua các mô.
Các thuộc tính đặc hiệu của hệ thống lympho bào T – các tế bào T hoạt hóa và miễn dịch qua trung gian tế bào
Sự giải phóng các tế bào T hoạt hóa từ mô lympho và sự hình thành của các tế bào nhớ. Khi tiếp xúc với kháng nguyên thích hợp, khi được trình diện bởi các đại thực bào lân cận, các tế bào lympho T của một cụm lympho bào đặc hiệu tăng sinh và giải phóng số lượng lớn các tế bào T hoạt hóa phản ứng đặc hiệu theo cách tương tự với sự giải phóng kháng thể bởi các tế bào B hoạt hóa. Sự khác biệt chủ yếu là thay vì giải phóng các kháng thể, toàn bộ tế bào T hoạt hóa được hình thành và giải phóng vào trong dịch bạch huyết. Các tế bào T này sau đó đi vào trong hệ thống tuần hoàn, được phân bố trên khắp cơ thể, đi qua các thành mao mạch vào trong các khoảng kẽ mô, quay trở lại vào trong dịch bạch huyết và máu một lần nữa, và tuần hoàn lặp đi lặp lại trên khắp cơ thể, đôi khi kéo dài nhiều tháng hoặc thậm chí nhiều năm.
Ngoài ra, các tế bào nhớ của lympho bào T (T-lymphocyte memory cells) được hình thành theo cùng cách mà các tế bào nhớ B được hình thành trong hệ thống kháng thể. Nghĩa là, khi một cụm tế bào lympho T được hoạt hóa bởi kháng thể, nhiều trong số các lympho bào hình thành mới được tích trữ trong mô lympho để trở thành các tế bào tế bào lympho T bổ sung của cụm đặc hiệu đó; trong thực tế, các tế bào nhớ này thậm chí lan rộng khắp mô lympho trên toàn bộ cơ thể. Vì thế, trong lần tiếp xúc tiếp theo với cùng kháng nguyên ở bất cứ đâu trong cơ thể, sự giải phóng các tế bào T hoạt hóa xảy ra nhanh hơn nhiều và mạnh mẽ hơn nhiều so với lần tiếp xúc đầu tiên.
Các tế bào trình diện kháng nguyên, các proteins phức hợp tương thích mô chính và các thụ cảm thể kháng nguyên trên các tế bào lympho T. Các đáp ứng tế bào T thì cực kỳ đặc hiệu kháng nguyên, giống như các đáp ứng kháng thể của các tế bào B và ít nhất là quan trọng như các kháng thể trong việc chống lại nhiễm trùng. Trong thực tế, các đáp ứng miễn dịch thu được thường cần sự hỗ trợ từ các tế bào T để bắt đầu quá trình, và các tế bào T đóng một vai trò chính trong việc giúp loại bỏ các bệnh nguyên xâm nhập.
Mặc dù các tế bào lympho B nhận ra các kháng nguyên tiếp xúc nhưng các tế bào lympho T đáp ứng với các kháng nguyên chỉ khi chúng được liên kết với các phân tử đặc hiệu được gọi là các MHC proteins trên bề mặt của các tế bào trình diện kháng nguyên (antigen-presenting cells) trong các mô lympho (Hình 5). Ba loại tế bào trình diện kháng nguyên chính là đại thực bào (macrophages), các lympho bào B (B lymphocytes), và các tế bào đuôi gai (tế bào tua) (dendritic cells). Các tế bào đuôi gai (còn gọi là các tế bào phụ [accessory cells]), là các tế bào trình diện kháng nguyên mạnh mẽ nhất, thì nằm trên khắp cơ thể, và chức năng chính của chúng là trình diện các kháng nguyên đối với các tế bào T. Sự tương tác của các proteins bám dính thì cần thiết trong việc cho phép các tế bào T liên kết với các tế bào trình diện kháng nguyên đủ lâu để trở nên hoạt hóa.
Các MHC proteins được mã hóa bởi một nhóm các genes lớn được gọi là “phức hợp tương thích mô chính” (major histocompatibility complex – MHC). Các MHC proteins liên kết với các đoạn peptide của các proteins kháng nguyên mà được thoái hóa bên trong các tế bào trình diện kháng nguyên và sau đó vận chuyển chúng đến bề mặt tế bào. Có hai loại MHC proteins: (1) MHC I proteins, mà trình diện các kháng nguyên với các tế bào T gây độc tế bào (cytotoxic T cells); và (2) MHC II proteins, mà trình diện các kháng nguyên với các tế bào T trợ giúp (T-helper cells). Các chức năng đặc hiệu của các tế bào T gây độc tế bào và T trợ giúp sẽ được bàn đến sau.
Các kháng nguyên trên bề mặt của các tế bào trình diện kháng nguyên liên kết với các phân tử thụ cảm thể trên bề mặt các tế bào T giống như cách mà chúng liên kết với các kháng thể proteins của huyết tương. Các phân tử thụ cảm thể này bao gồm nhiều đơn vị tương tự với phần thay đổi của kháng thể dịch thể nhưng phần thân của nó được liên kết chắc chắn vào màng tế bào của lympho bào T. Có nhiều đến 100,000 các vị trí thụ cảm thể trên một tế bào T đơn.
Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!
