Sự hấp thu thuốc, sinh khả dụng và các đường dùng thuốc
Sự hấp thu và sinh khả dụng
Sự hấp thu là sự di chuyển của thuốc từ vị trí dùng thuốc vào trong khoang trung tâm (xem Hình 2-1). Đối với các dạng bào chế rắn, sự hấp thu trước tiên đòi hỏi phải hòa tan viên nén hoặc viên nang, từ đó giải phóng thuốc. Ngoại trừ trường hợp của các hội chứng kém hấp thu, bác sĩ lâm sàng thường chủ yếu quan tâm đến sinh khả dụng hơn là sự hấp thu (Tran và cộng sự, 2013).
Sinh khả dụng mô tả tỷ lệ của một liều thuốc được dùng đến được vị trí tác động của nó hoặc dịch lỏng sinh học (thường là tuần hoàn hệ thống) mà từ đó thuốc có thể tiếp cận đến vị trí tác động của nó. Một loại thuốc dùng đường uống phải được hấp thu trước tiên từ đường tiêu hóa, nhưng sự hấp thu toàn phần có thể bị hạn chế bởi các đặc điểm của dạng bào chế, bởi các đặc tính lý hóa của thuốc, bởi sự tấn công chuyển hóa trong ruột và bởi sự vận chuyển qua biểu mô ruột và vào tuần hoàn cửa. Thuốc được hấp thu sau đó đi qua gan, tại đó quá trình chuyển hóa và bài tiết qua mật có thể xảy ra trước khi thuốc đi vào tuần hoàn hệ thống. Theo đó, một lượng ít hơn toàn bộ liều dùng có thể đến tuần hoàn hệ thống và được phân phối đến các vị trí tác động của thuốc. Nếu khả năng chuyển hóa hoặc bài tiết của gan và ruột đối với thuốc lớn, sinh khả dụng sẽ giảm đáng kể (chuyển hóa bước đầu hay chuyển hóa qua gan lần thứ nhất [first-pass effect]). Sự giảm tính khả dụng này là một chức năng của vị trí giải phẫu mà sự hấp thụ diễn ra; ví dụ, dùng đường tĩnh mạch thường cho phép toàn bộ thuốc đi vào tuần hoàn hệ thống. Các yếu tố giải phẫu, sinh lý và bệnh lý khác có thể ảnh hưởng đến sinh khả dụng (được mô tả thêm trong chương này) và việc lựa chọn đường dùng thuốc phải dựa trên sự hiểu biết về các tình trạng này. Chúng ta có thể định nghĩa sinh khả dụng F như sau:
F = Lượng thuốc đến tuần hoàn hệ thống/Lượng thuốc được dùng (Phương trình 2-2)
trong đó 0 < F ≤ 1.
Các yếu tố làm thay đổi sinh khả dụng cũng áp dụng cho các tiền thuốc (prodrugs) mà được hoạt hóa bởi gan, trong trường hợp đó, tính khả dụng đến từ quá trình chuyển hóa mà tạo ra dạng thuốc có hoạt tính.
Các đường dùng thuốc
Một số đặc điểm của các đường dùng thuốc chính để thuốc có tác dụng toàn thân được so sánh trong Bảng 2–1.
Đường uống
Uống thuốc là phương pháp dùng thuốc phổ biến nhất. Đây cũng là phương pháp an toàn nhất, tiện lợi nhất và tiết kiệm nhất. Những nhược điểm của phương pháp này bao gồm khả năng hấp thụ hạn chế của một số loại thuốc do đặc tính vật lý của chúng (ví dụ, độ hòa tan trong nước thấp hoặc tính thấm màng kém), gây nôn do kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa, phá hủy một số loại thuốc bởi các enzymes tiêu hóa hoặc độ pH dạ dày thấp, sự hấp thu hoặc đẩy thuốc không đều khi có thức ăn hoặc các loại thuốc khác và cần sự hợp tác của bệnh nhân. Ngoài ra, thuốc trong đường tiêu hóa có thể được chuyển hóa bởi các enzymes của hệ vi sinh vật đường ruột, niêm mạc hoặc gan trước khi chúng tiếp cận được với tuần hoàn chung.
Sự hấp thu thuốc từ đường tiêu hóa được điều khiển bởi các yếu tố như diện tích bề mặt hấp thu; lưu lượng máu đến vị trí hấp thu; trạng thái vật lý của thuốc (dung dịch, hỗn dịch hoặc dạng bào chế rắn); độ hòa tan trong nước; và nồng độ thuốc tại vị trí hấp thụ. Đối với thuốc ở dạng rắn, tốc độ hòa tan có thể hạn chế sự hấp thụ của chúng. Vì hầu hết sự hấp thu thuốc từ đường tiêu hóa xảy ra theo cơ chế khuếch tán thụ động, nên sự hấp thu được tạo điều kiện khi thuốc ở dạng không ion hóa, ưa lipid hơn. Dựa trên khái niệm phân bố pH (pH-partition concept) (xem Hình 2-3), người ta có thể dự đoán được rằng các thuốc là acid yếu sẽ được hấp thu tốt hơn từ dạ dày (pH 1-2) so với từ ruột non (pH 3-6) và ngược lại đối với thuốc là base yếu. Tuy nhiên, diện tích bề mặt của dạ dày tương đối nhỏ và một lớp chất nhầy bao phủ biểu mô dạ dày. Ngược lại, các nhung mao của ruột non cung cấp một diện tích bề mặt cực lớn (~200 m2). Theo đó, tốc độ hấp thu thuốc từ ruột sẽ lớn hơn từ dạ dày ngay cả khi thuốc chủ yếu bị ion hóa trong ruột và phần lớn không bị ion hóa trong dạ dày. Do đó, bất kỳ yếu tố nào làm tăng tốc độ làm rỗng dạ dày (tư thế nằm nghiêng bên phải) thường sẽ làm tăng tốc độ hấp thu thuốc, trong khi bất kỳ yếu tố nào làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày sẽ có tác dụng ngược lại. Tốc độ làm rỗng dạ dày bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm hàm lượng calories trong thức ăn; thể tích, độ thẩm thấu, nhiệt độ và độ pH của dịch lỏng được tiêu hóa; sự thay đổi trong ngày và giữa các cá nhân; trạng thái chuyển hóa (nghỉ ngơi hoặc gắng sức); và nhiệt độ môi trường. Quá trình làm rỗng dạ dày ở phụ nữ bị ảnh hưởng bởi tác động của estrogen (tức là, so với nam giới, quá trình làm rỗng dạ dày chậm hơn ở phụ nữ tiền mãn kinh và những người dùng liệu pháp thay thế estrogen).
Các loại thuốc bị phá hủy bởi tiết dịch dạ dày và độ pH thấp hoặc gây kích ứng dạ dày đôi khi được dùng ở dạng bào chế có bao tan trong ruột mà ngăn không cho thuốc hòa tan trong dịch dạ dày có tính acid. Các bao tan trong ruột hữu ích đối với các loại thuốc có thể gây kích ứng dạ dày và để đưa một loại thuốc như mesalamine đến các vị trí tác dụng ở hồi tràng và đại tràng (xem Hình 51-4).
Các chế phẩm giải phóng có kiểm soát. Tốc độ hấp thu của thuốc được dùng dưới dạng viên nén hoặc dạng bào chế rắn đường uống khác phụ thuộc một phần vào tốc độ hòa tan của thuốc trong dịch tiêu hóa. Đây là cơ sở cho các chế phẩm dược giải phóng có kiểm soát, giải phóng kéo dài, giải phóng duy trì và tác dụng kéo dài mà được thiết kế để tạo ra sự hấp thu thuốc chậm và đồng đều trong 8 giờ hoặc lâu hơn. Những lợi thế lớn của các chế phẩm như vậy là giảm tần suất dùng thuốc so với các dạng bào chế thông thường (thường làm bệnh nhân tuân thủ tốt hơn), duy trì hiệu quả điều trị qua đêm và giảm tỷ lệ mắc và cường độ của các tác dụng phụ không mong muốn (bằng cách làm giảm các đỉnh nồng độ thuốc) và nồng độ thuốc trong máu không có tác dụng điều trị (bằng cách loại bỏ các đáy nồng độ) mà thường xảy ra sau khi dùng các dạng bào chế giải phóng tức thời. Các dạng bào chế giải phóng có kiểm soát thích hợp nhất cho các thuốc có thời gian bán thải ngắn (t1/2 < 4 giờ) hoặc ở một số nhóm bệnh nhân chọn lọc, chẳng hạn như những người đang dùng thuốc chống động kinh hoặc thuốc chống loạn thần (Bera, 2014).
Dùng dưới lưỡi. Sự hấp thu thuốc từ niêm mạc miệng có ý nghĩa đặc biệt đối với một số loại thuốc mặc dù diện tích bề mặt hấp thu nhỏ. Dẫn lưu tĩnh mạch từ miệng là đến tĩnh mạch chủ trên, do đó bỏ qua tuần hoàn cửa. Do đó, một loại thuốc được đặt dưới lưỡi và được hấp thu từ vị trí này sẽ thoát khỏi quá trình chuyển hóa lần đầu qua gan và ruột. Ví dụ, nitroglycerin đặt dưới lưỡi (xem Chương 27) có hiệu quả nhanh chóng vì nó không ion hóa, có độ hòa tan trong lipid cao và không chịu tác động chuyển hóa qua gan lần đầu trước khi đến tim và hệ thống động mạch.
Đường tiêm
Tiêm thuốc (nghĩa là không qua đường tiêu hóa) có những ưu điểm riêng so với đường uống. Trong một số trường hợp, việc tiêm thuốc là cần thiết để phân phối thuốc ở dạng hoạt động, như trong trường hợp của các kháng thể đơn dòng. Tính khả dụng thường nhanh hơn, rộng hơn và dễ được dự đoán hơn khi thuốc được dùng đường tiêm; liều hiệu quả (effective dose) có thể được cung cấp gần đúng bằng liều chính xác hơn; đường này phù hợp với liều tải của thuốc trước khi bắt đầu liều duy trì đường uống (ví dụ: digoxin). Trong điều trị cấp cứu và khi bệnh nhân không tỉnh táo, không hợp tác hoặc không thể giữ lại bất kỳ thứ gì được đưa vào qua đường uống, liệu pháp tiêm có thể là cần thiết. Tiêm thuốc cũng có những nhược điểm: Phải duy trì tình trạng vô trùng, đặc biệt là khi thuốc được dùng trong thời gian dài (ví dụ: tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm nội tủy); đau có thể đi kèm với tiêm; và đôi khi bệnh nhân khó tự tiêm nếu cần tự dùng thuốc.
Các đường tiêm thuốc chính là tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da và tiêm bắp. Sự hấp thu từ các vị trí tiêm dưới da và tiêm bắp xảy ra bằng cách khuếch tán đơn giản theo gradient từ vị trí tiêm thuốc (drug depot) đến huyết tương. Tốc độ bị giới hạn bởi diện tích màng mao mạch hấp thu và độ hòa tan của thuốc trong dịch kẽ. Các kênh nước tương đối lớn trong lớp nội mô giải thích cho sự khuếch tán không phân biệt của các phân tử bất kể độ hòa tan lipid của chúng. Các phân tử lớn, chẳng hạn như proteins, từ từ tiếp cận tuần hoàn thông qua các kênh bạch huyết. Thuốc được đưa vào tuần hoàn hệ thống theo bất kỳ đường nào, ngoại trừ đường động mạch, đều có thể bị đào thải lần đầu tiên qua phổi trước khi phân phối đến các phần còn lại của cơ thể. Phổi cũng đóng vai trò lọc các hạt vật chất có thể được tiêm vào tĩnh mạch và cung cấp một chặng đào thải các chất dễ bay hơi.
Tiêm tĩnh mạch. Các yếu tố hạn chế sự hấp thu thuốc được khắc phục bằng cách tiêm tĩnh mạch thuốc trong dung dịch nước vì sinh khả dụng là tuyệt đối (F = 1.0) và phân phối nhanh chóng. Ngoài ra, việc phân phối thuốc được kiểm soát và đạt được với độ chính xác và tính tức thời mà không có bất kỳ quy trình dùng thuốc nào khác có thể thực hiện được. Một số dung dịch gây kích ứng chỉ có thể được dùng theo cách này vì thuốc, khi tiêm chậm, sẽ bị máu pha loãng rất nhiều.
Có những ưu và nhược điểm khi dùng thuốc đường tĩnh mạch. Có thể xảy ra phản ứng bất lợi vì nồng độ thuốc cao có thể đạt được nhanh chóng trong huyết tương và mô. Có những trường hợp điều trị mà nên dùng thuốc bằng cách tiêm bolus (tiêm nhanh chóng) (ví dụ: chất hoạt hóa plasminogen mô) và những trường hợp khác mà nên dùng thuốc chậm hơn hoặc kéo dài (ví dụ: thuốc kháng sinh). Việc tiêm thuốc theo đường tĩnh mạch cần đảm bảo xác định liều lượng cẩn thận và theo dõi chặt chẽ phản ứng của bệnh nhân; một khi thuốc đã được tiêm, thường không thể thu hồi. Tiêm tĩnh mạch nhiều lần phụ thuộc vào khả năng duy trì tĩnh mạch thông thoáng. Thuốc trong dung môi dầu, thuốc kết tủa các thành phần máu hoặc làm tan hồng cầu và các phối hợp thuốc gây kết tủa không được dùng theo đường tĩnh mạch.
Tiêm dưới da. Tiêm vào vị trí dưới da chỉ có thể thực hiện với các loại thuốc không gây kích ứng mô; nếu không, có thể xảy ra đau dữ dội, hoại tử và bong tróc mô. Tốc độ hấp thu sau khi tiêm dưới da của thuốc thường đủ ổn định và chậm để mang lại hiệu quả kéo dài. Hơn nữa, việc thay đổi thời gian thuốc được hấp thu có thể được thực hiện một cách có chủ ý, như đối với insulin tiêm bằng cách sử dụng kích thước hạt, sự tạo phức với protein và độ pH. Việc kết hợp một tác nhân co mạch vào dung dịch thuốc được tiêm dưới da cũng làm chậm quá trình hấp thu. Sự hấp thu của các thuốc được cấy dưới da dưới dạng các viên rắn nhỏ (solid pellet) diễn ra chậm trong khoảng thời gian vài tuần hoặc vài tháng; một số hormones (ví dụ: thuốc tránh thai) được sử dụng hiệu quả theo cách này.
Tiêm bắp (trong cơ). Quá trình hấp thu các thuốc trong dung dịch nước sau khi tiêm bắp phụ thuộc vào tốc độ dòng máu đến vị trí tiêm và có thể tương đối nhanh. Quá trình hấp thu thuốc có thể được điều chỉnh một phần bằng cách làm nóng tại chỗ, xoa bóp hoặc gắng sức. Nhìn chung, tốc độ hấp thu sau khi tiêm chế phẩm dạng nước vào cơ delta hoặc cơ rộng ngoài nhanh hơn so với khi tiêm vào cơ mông lớn. Tốc độ này đặc biệt chậm hơn đối với phụ nữ sau khi tiêm vào cơ mông lớn, một đặc điểm được cho là do sự phân bố mỡ dưới da khác nhau ở nam giới và nữ giới và bởi vì mỡ được tưới máu tương đối kém. Sự hấp thu chậm và liên tục từ vị trí tiêm bắp xảy ra nếu thuốc được tiêm dưới dạng dung dịch trong dầu hoặc lơ lửng trong các dung môi chứa khác nhau (hỗn dịch).
Tiêm động mạch. Thỉnh thoảng, thuốc được tiêm trực tiếp vào động mạch để định vị tác dụng của thuốc trong một mô hoặc cơ quan cụ thể, chẳng hạn như trong điều trị khối u gan và ung thư đầu và cổ. Đôi khi, các tác nhân chẩn đoán được sử dụng theo đường này (ví dụ: albumin huyết thanh người được gắn technetium). Việc tiêm động mạch sơ suất có thể gây ra các biến chứng nghiêm trọng và cần được xử lý cẩn thận (Sen và cộng sự, 2005).
Tiêm nội tủy. Hàng rào BBB (hàng rào máu-não) và hàng rào máu-CSF (hàng rào máu-dịch não tủy) thường ngăn cản hoặc làm chậm quá trình thuốc đi vào CNS (hệ thần kinh trung ương), phản ánh hoạt động của P-glycoprotein (MDR1) và các chất vận chuyển khác để đưa các chất lạ ra khỏi CNS. Do đó, khi mong muốn thuốc có tác dụng tại chỗ và nhanh chóng trên màng não hoặc trục não-tủy sống, như trong gây tê tủy sống, thuốc đôi khi được tiêm trực tiếp vào khoang dưới nhện của tủy sống. U não (Calias và cộng sự, 2014) hoặc nhiễm trùng CNS nghiêm trọng (Imberti và cộng sự, 2014) cũng có thể được điều trị bằng cách tiêm thuốc trực tiếp vào não thất, ngày càng phổ biến thông qua việc sử dụng các thiết bị chứa thuốc lưu trú dài hạn chuyên dụng. Tiêm thuốc vào dịch não tủy và khoang ngoài màng cứng được đề cập trong các chương về giảm đau và gây tê tại chỗ (lần lượt là Chương 20 và Chương 22).
Các bạn có thể xem bài viết mới trên Facebook tại đây: https://www.facebook.com/61550892771585/
Các bạn có thể xem bài viết trước tại đây: https://docsachxyz.com/duoc-dong-hoc-dong-luc-hap-thu-phan-bo-chuyen-hoa-va-dao-thai-thuoc-phan-1/
Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!
