Chuyển Hóa Phospholipid, Glycosphingolipid Và Eicosanoid (Phần 4)

VIII. Eicosanoids: prostaglandins, thromboxanes và leukotrienes

Prostaglandins (PGs), thromboxanes (TXs) và leukotrienes (LTs) được gọi chung là các eicosanoids để phản ánh nguồn gốc của chúng từ các acid béo không bão hòa đa nối đôi ω-3 và ω-6 có 20 carbons (eicosa = 20). Chúng là các hợp chất cực kỳ mạnh mẽ mà kích thích nhiều đáp ứng khác nhau cả về sinh lý (đáp ứng viêm) và bệnh lý (quá mẫn). Chúng đảm bảo tính toàn vẹn của dạ dày và chức năng thận, điều hòa sự co cơ trơn (ruột và tử cung là các vị trí quan trọng) và đường kính mạch máu và duy trì hằng định nội môi của tiểu cầu. Mặc dù chúng được so sánh với các hormones về các hoạt động của chúng nhưng eicosanoids thì khác so với các hormones nội tiết ở việc là chúng được sản xuất với các lượng rất nhỏ trong hầu hết tất cả các mô chứ không phải là trong các tuyến đặc hiệu và đóng vai trò cục bộ chứ không phải là sau khi được vận chuyển trong máu đến các vị trí xa nơi bài tiết. Eicosanoids thì không được tích trữ và chúng có thời gian bán hủy cực kỳ ngắn, được chuyển hóa một cách nhanh chóng thành các sản phẩm bất hoạt. Các hoạt tính sinh học của chúng thì được điều hòa bởi các GPCRs của màng bào tương, là khác nhau trong các hệ thống cơ quan khác nhau và thường gây ra các sự thay đổi trong sự sản xuất AMP vòng (cyclic adenosine monophosphate). Các ví dụ về các cấu trúc của eicosanoid được thể hiện trong Hình 21.

A. Sự tổng hợp prostaglandins và thromboxane

Arachidonic acid, một acid béo ω-6 chứa 20 carbons và 4 liên kết đôi (một acid béo eicosatetraenoic), là tiền thân cuối cùng của loại PG người chủ yếu (chuỗi 2 [series 2] hay các PG mà có 2 liên kết đôi, như được thể hiện trong Hình 22). Nó có nguồn gốc từ sự kéo dài và sự giảm bão hòa của acid béo linoleic acid thiết yếu, cũng là một acid béo ω-6. Arachidonic acid được tích hợp vào trong các phospholipids màng (thường là PI) ở carbon 2, mà từ đó nó được giải phóng bởi phospholipase A₂ (Hình 23) trong đáp ứng với nhiều tín hiệu khác nhau, như một sự tăng lên trong nồng độ calcium. (Chú ý: Các PGs chuỗi 1 [series 1] chứa 1 liên kết đôi và có nguồn gốc từ một acid béo eicosatrienoic ω-6, là dihomo-gamma-linolenic acid, ngược lại, các PGs chuỗi 3 [series 3] chứa 3 liên kết đôi và có nguồn gốc từ eicosapentaenoic acid [EPA], một acid béo ω-3).

1. Prostaglandin H2 synthase: Bước đầu tiên trong sự tổng hợp prostaglandins và TX là sự đóng vòng oxy hóa của arachidonic tự do để tạo thành PGH₂ bởi PGH₂ synthase (hay prostaglandin endoperoxide synthase). Enzyme này là một protein liên kết màng lưới nội chất mà có 2 hoạt động xúc tác: acid béo cyclooxygenase (fatty acid cyclooxygenase) (COX), cần 2 phân tử O₂ và peroxidase, cần glutathione khử (xem các bài viết trước). PGH₂ được chuyển thành nhiều loại PGs và TXs, như được thể hiện trong Hình 23, bởi các synthases đặc hiệu tế bào. (Chú ý: Prostaglandins chứa một vòng 5 carbons, ngược lại, TXs chứa một vòng oxane 6 nguyên tố dị vòng [có nguyên tố không phải carbon trong vòng] [xem Hình 21]). Hai isozymes của PGH₂ synthase, thường được gọi là COX-1 và COX-2, đã được biết đến. COX-1 được tạo thành cơ bản ở hầu hết các mô và cần cho sự duy trì mô dạ dày khỏe mạnh, sự hằng định nội môi của thận và sự kết tập tiểu cầu. COX-2 được cảm ứng ở một số mô hạn chế trong đáp ứng với các sản phẩm của các tế bào viêm và miễn dịch hoạt hóa. (Chú ý: Sự tăng lên trong sự tổng hợp PG theo sau sự cảm ứng của COX-2 sẽ giúp điều hòa đau, nóng, đỏ và sưng của viêm và sốt nhiễm trùng).

2. Sự ức chế tổng hợp: Sự tổng hợp prostaglandins và TX có thể được ức chế bởi các hợp chất không liên quan. Ví dụ, cortisol (một chất chống viêm steroid) ức chế hoạt động của phospholipase A₂ (xem Hình 23) và vì thế, arachidonic acid, cơ chất cho sự tổng hợp prostaglandins và TX, thì không được giải phóng từ phospholipids màng. Aspirin, indomethacin và phenylbutazone (tất cả đều là các thuốc chống viêm không steroid [nonsteroidal anti-inflammatory drugs – NSAIDs]) ức chế cả COX-1 và COX-2 và vì thế, ngăn cản sự tổng hợp của phân tử PGH₂. (Chú ý: Sự ức chế COX-1 toàn cơ thể, với sự tổn thương kế tiếp đối với dạ dày và các thận và suy giảm đông máu, là cơ sở độc tính của aspirin). Aspirin (mà không phải là các NSAIDs khác) cũng thúc đẩy sự tổng hợp của lipoxins (các chất điều hòa chống viêm tạo thành từ arachidonic acid) và resolvins và protectins (các chất điều hòa giải quyết tình trạng viêm tạo thành từ EPA). Các chất ức chế đặc hiệu COX-2 (các coxibs) được tạo ra để làm giảm các quá trình viêm do bệnh lý được điều hòa bởi COX-2 đồng thời duy trì các chức năng sinh lý của COX-1. Hiện nay, celecoxib là coxib duy nhất được FDA chứng nhận.

B. Thromboxanes và prostaglandins trong sự hằng định nội môi của tiểu cầu

Thromboxanes A₂ (TXA₂) được sản xuất bởi COX-1 trong các tiểu cầu được hoạt hóa. Nó làm tăng cường sự bám dính và sự kết tập của tiểu cầu và sự co của cơ trơn mạch máu, bằng cách đó, tăng cường sự hình thành của các cục máu đông (thrombi). (Xem các bài viết sau). Prostacyclin (PGI₂), được sản xuất bởi COX-2 trong các tế bào nội mô mạch máu, ức chế sự kết tập tiểu cầu và kích thích sự giãn mạch và vì thế, ngăn cản sự tạo thành cục máu đông. Các tác động đối lập của TXA₂ và PGI₂ làm giới hạn sự hình thành các cục máu động ở các vị trí tổn thương mạch máu. (Chú ý: Aspirin có một tác động chống huyết khối. Nó ức chế sự tổng hợp TXA₂ bởi COX-1 trong tiểu cầu và sự tổng hợp PGI₂ bởi COX-2 trong các tế bào nội mô thông qua sự acetyl hóa không thể đảo ngược của các isozymes này [Hình 24]. Sự ức chế COX-1 không thể được vượt qua trong các tiểu cầu, các tế bào mà thiếu các nhân. Tuy nhiên, sự ức chế COX-2 có thể được vượt qua trong các tế bào nội mô bởi vì chúng có một nhân và vì thế, có thể tạo ra nhiều enzyme hơn. Sự khác biệt này là nền tảng cho liệu pháp sử dụng aspirin liều thấp để làm giảm nguy cơ đột quỵ và nhồi máu cơ tim bằng cách làm giảm sự hình thành các huyết khối).

C. Sự tổng hợp leukotriene

Arachidonic acid được chuyển thành nhiều acids hydroperoxy không phân nhánh (-OOH) bởi một con đường chuyên biệt liên quan với một họ của các lipoxygenases (LOXs). Ví dụ, 5-LOX chuyển arachidonic acid thành 5-hydroperoxy-6,8,11,14 eicosatetraenoic acid ([5-HPETE]; xem Hình 23). 5-HPETE được chuyển thành một loạt các LTs chứa 4 liên kết đôi, bản chất của các sản phẩm cuối cùng thay đổi theo mô. LTs là các chất điều hòa của đáp ứng dị ứng và quá trình viêm. Các chất ức chế của 5-LOX và các chất đối vận thụ cảm thể LT (LT-receptor antagonists) được sử dụng trong điều trị hen. (Chú ý: Sự tổng hợp LT bị ức chế bởi cortisol và không bị ức chế bởi NSAIDs. Bệnh phổi kịch phát do aspirin là một đáp ứng đối với sự quá sản xuất LT do việc sử dụng NSAID ở khoảng 10% người mắc bệnh hen).

IX. Tổng kết bài viết

• Phospholipids là các hợp chất ion phân cực, bao gồm một rượu (như choline hay ethanolamine) nối bởi một liên kết phosphodiester đến DAG, tạo thành phosphatidylcholine hay phosphatidylethanolamine hoặc đến rượu amino sphingosine (Hình 25).

• Sự bổ sung của một acid béo chuỗi dài vào trong spingosine tạo ra một ceramide.

• Sự bổ sung của phosphorylcholine tạo ra phospholipid sphingomyelin.

• Phospholipids là lipids chủ yếu của các màng tế bào.

• Các phospholipids không phải của màng đóng vai trò như là các thành phần của surfactant phổi và mật.

• Dipalmitoylphosphatidylcholine, còn được gọi là dipalmitoyl lecithin, là thành phần lipid chính của surfactant phổi.

• Sự sản xuất surfactant không đầy đủ sẽ gây ra RDS (respiratory distress syndrome [hội chứng suy hô hấp]).

• PI đóng vai trò như là một sự tích trữ cho arachidonic acid trong các màng.

• Sự phosphoryl hóa của PI liên kết màng tạo ra PIP₂. Hợp chất này được thoái hóa bởi phospholipase C trong đáp ứng với sự liên kết của các chất dẫn truyền thần kinh, các hormones, và các yếu tố tăng trưởng khác nhau với GPCRs.

• Các sản phẩm của phospholipase C, IP₃ và DAG, điều hòa sự huy động của calcium nội bào và sự hoạt hóa của protein kinase C, có tác động hợp lực để gây ra các đáp ứng tế bào.

• Các proteins chuyên biệt có thể được liên kết cộng hóa trị thông qua một cầu carbohydrate với PI liên kết màng, hình thành nên một kết nối GPI (GPI anchor). Một sự suy giảm trong sự tổng hợp GPI trong các tế bào tạo máu tạo ra bệnh tán huyết tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria).

• Sự thoái hóa của phosphoglycerides được thực hiện bởi phospholipases được tìm thấy trong tất cả các mô và dịch tụy.

• Sphingomyelin bị thoái hóa thành một ceramide cùng với phosphorylcholine bởi enzyme sphingomyelinase của lysosome, một sự thiếu hụt của enzyme này gây ra bệnh Niemann-Pick (type A và B).

• Glycosphingolipids là các dẫn xuất của ceramides mà các carbohydrates được liên kết vào đó. Thêm một phân tử đường vào ceramide tạo ra một cerebroside, thêm một oligosaccharide tạo ra globoside và thêm một NANA có tính acid tạo ra một ganglioside.

• Các glycosphingolipids được tìm thấy chủ yếu trong các màng tế bào của mô não và mô thần kinh ngoại biên, với các nồng độ cao trong bao myelin. Chúng có tính kháng nguyên. Các glycolipids bị thoái hóa trong các lysosomes bởi các acid hydrolases. Một sự suy giảm của bất cứ một trong số các enzymes này gây ra một sphingolipidosis, mà trong đó một sphingolipid đặc trưng bị tích tụ lại.

• PGs, TXs và LTs, các eicosanoids, được sản xuất với các lượng rất nhỏ trong hầu hết các mô, tác động tại chỗ và có một thời gian bản hủy cực kỳ ngắn.

• Eicosanoids đóng vai trò như là các chất điều hòa của đáp ứng viêm. Arachidonic acid là tiền thân cuối cùng của loại PGs chủ yếu ở người (những loại mà chứa 2 liên kết đôi). Nó có nguồn gốc từ sự kéo dài và giảm bão hòa của acid béo thiết yếu linoleic acid và được tích trữ trong màng như là một thành phần của một phospholipid, thường là PI.

• Arachidonic acid được giải phóng từ phospholipid bởi phospholipase A₂ (ức chế bởi cortisol).

• Sự tổng hợp của prostaglandins và TX bắt đầu với sự đóng vòng oxy hóa của arachidonic acid tự do để tạo thành PGH₂ bởi PGH₂ synthase (hay prostaglandin endoperoxide synthase), một protein màng lưới nội chất mà có hai hoạt động xúc tác: acid béo COX (fatty acid COX) và peroxidase.

• Có hai isozymes của PGH₂ synthase: COX-1 (cơ sở) và COX-2 (cảm ứng).

• Aspirin ức chế không thể đảo ngược cả COX-1 và COX-2. Các tác động đối nghịch của PGI₂ và TXA₂ làm giới hạn sự hình thành cục máu đông.

• LTs là các phân tử không phân nhánh được tạo ra từ arachidonic acid bởi con đường 5-LOX. Chúng điều hòa đáp ứng dị ứng. Sự tổng hợp của chúng bị ức chế bởi cortisol và không bị ức chế bởi aspirin.

Các bạn có thể xem bài viết mới trên Facebook tại đây: https://www.facebook.com/profile.php?id=61550892771585

Các bạn có thể xem bài viết trước tại đây: https://docsachxyz.com/chuyen-hoa-phospholipid-glycosphingolipid-va-eicosanoid-phan-3/

Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!