Chuyển Hóa Phospholipid, Glycosphingolipid Và Eicosanoid (Phần 1)

I. Tổng quan về phospholipid

Lipids màng bao gồm 4 loại chính: phopsholipids, sphingolipids, glycolipids và cholesterol. Trong loạt bài viết này, chỉ các lipids màng phân cực được bàn đến (Hình 1A). Phospholipids là các hợp chất ion gồm một rượu mà được liên kết bởi một liên kết phosphodiester với diacylglycerol (DAG) hoặc sphingosine. Giống như các acid béo (fatty acids – FA), phospholipids có bản chất lưỡng tính. Nghĩa là, mỗi phân tử có một đầu ưa nước, là nhóm phosphate cùng với bất kỳ rượu nào được nối với nó (như serine, ethanolamine và choline; được làm đậm bởi màu xanh dương trong Hình 1B) và một đuôi kỵ nước dài chứa các hydrocarbons của FA hoặc có nguồn gốc từ FA (được thể hiện bởi màu cam trong Hình 1B). Các phospholipids là thành phần lipids chính của màng tế bào. Trong các màng, phần kỵ nước của một phân tử phospholipid sẽ liên kết với các phần không phân cực của các thành phần màng khác, như glycolipids, proteins và cholesterol. Đầu ưa nước (phân cực) của phospholipid mở ra phía ngoài, tương tác với môi trường nước nội bào hay ngoại bào (xem Hình 1B). Phospholipids màng cũng thực hiện chức năng như là một nơi chứa các chất truyền tin nội bào và đối với một số proteins, phospholipids đóng vai trò như là các mỏ neo vào các màng tế bào. Các phospholipids không phải màng tế bào thực hiện thêm các chức năng khác trong cơ thể, ví dụ, là các thành phần của surfactant của phổi và các thành phần thiết yếu của mật, nơi mà các thuộc tính tẩy rửa (detergent) của nó hỗ trợ cho sự hòa tan của cholesterol.

phospholipids-1 — **Hình 1** – A. Các lipids màng phân cực. B. Các cấu trúc của một số glycerophospholipids. C. Phosphatidic acid. P = phosphate (một anion).

II. Cấu trúc của phospholipid

Có hai loại phospholipids: các phospholipids có glycerol (từ glucose) đóng vai trò như là một khung và các phospholipids có sphingosine (từ serine và palmitate). Cả hai loại đều được tìm thấy như là các thành phần cấu trúc của các màng và cả hai đều đóng một vai trò trong sự tạo thành của các phân tử truyền tín hiệu lipid (lipid-signaling molecules).

A. Glycerophospholipids

Phospholipids mà chứa glycerol được gọi là glycerophospholipids (hay phosphoglycerides). Glycerophospholipids tạo nên loại phospholipid chính và chiếm chủ yếu trong thành phần lipids màng. Tất cả đều chứa (hoặc các dẫn xuất của) phosphatidic acid (PA), là DAG với một nhóm phosphate trên carbon 3 (Hình 1C). Mặc cho tính đối xứng rõ ràng của khung glycerol 3-carbon nhưng phospholipids thì có tính phụ thuộc hướng và C-1 thì không thể thay thế với C-3 của khung glycerol. PA là phosphoglyceride đơn giản nhất và là tiền thân của các thành viên khác thuộc nhóm này.

1. Từ phosphatidic acid và một rượu: Nhóm phosphate trên PA có thể được ester hóa với một hợp chất chứa một nhóm alcohol (xem Hình 1). Ví dụ:

Serine + PA → phosphatidylserine (PS)

Ethanolamine + PA → phosphatidylethanolamine (PE)

Choline + PA → phosphatidylcholine (PC) (lecithin)

Inositol + PA → phosphatidylinositol (PI)

Glycerol + PA → phosphatidylglycerol (PG)

2. Cardiolipin: Hai phân tử PA được ester hóa thông qua các nhóm phosphate của chúng với một phân tử glycerol để hình thành nên cardiolipin hay diphosphatidylglycerol (Hình 2). Cardiolipin được tìm thấy trong các màng của các sinh vật nhân sơ và sinh vật nhân thực. Ở sinh vật nhân thực, cardiolipin hầu như dành riêng cho màng trong ty thể, nơi mà nó duy trì cấu trúc và chức năng của các phức hợp hô hấp của chuỗi truyền electron. (Chú ý: Cardiolipin có tính kháng nguyên. Một bệnh nhân nhiễm Treponema pallidum [T. pallidum], vi khuẩn mà gây bệnh giang mai, phát triển các kháng thể [antibody – Ab] chống lại cardiolipin. Test Wassermann đối với giang mai phát hiện Ab tăng lên để chống lại T. pallidum bằng cách cho huyết thanh bệnh nhân vào trong cardiolipin với vai trò là một kháng nguyên. Nguồn gốc của đáp ứng kháng nguyên đối với cardiolipin thì không được biết rõ, nghĩa là, cardiolipin do sự tổn thương mô ở vật chủ hay của chính T. pallidum).

phospholipids-2 — **Hình 2** – Cấu trúc của cardiolipin (diphosphatidylglycerol). P = phosphate.

3. Plasmalogens: Khi FA ở carbon 1 của một glycerophospholipid được thay thế bởi một nhóm alkyl không bão hoà nối bởi một liên kết ether (không phải là một liên kết ester) với phân tử glycerol lõi thì một ether phosphoglyceride được gọi là một plamalogen được tạo ra. Ví dụ, phosphatidalethanolamine, là thành phần xuất hiện nhiều trong mô thần kinh (Hình 3A), là một plasmalogen mà tương tự về mặt cấu trúc với phosphatidylethanolamine. Phosphatidalcholine có nhiều trong cơ tim là ether lipid đáng kể về mặt định lượng khác ở các động vật có vú. (Chú ý: Plasmalogens có chứa “al” chứ không phải “yl” trong các tên của chúng).

phospholipids-3 — **Hình 3** – Ether glycerophospholipids. A. Plasmalogen phosphatidylethanolamine. B. Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu. (Chuỗi màu cam trong hình là một chuỗi hydrocarbon kỵ nước dài).

4. Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu: Một ví dụ thứ hai về ether glycerophospholipid là yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (platelet-activating factor – PAF), có một nhóm alkyl bão hòa trong một liên kết ether với carbon 1 và một gốc acetyl (chứ không phải là một acid béo) ở carbon 2 của khung glycerol (Hình 3B). PAF được tổng hợp và giải phóng bởi nhiều loại tế bào. Nó liên kết với các thụ cảm thể bề mặt, khơi mào các sự kiện mạnh mẽ làm hình thành huyết khối và viêm cấp tính. Ví dụ, PAF hoạt hóa các tế bào viêm và điều hòa các phản ứng quá mẫn, viêm cấp tính và phản vệ. Nó gây ra sự hoạt hóa và kết tập của tiểu cầu và sự hình thành các gốc superoxide của các bạch cầu trung tính và các đại thực bào phế nang để tiêu diệt các vi khuẩn (xem các bài viết trước). Nó cũng giúp làm hạ huyết áp. (Chú ý: PAF là một trong số các phân tử có hoạt tính sinh học mạnh nhất được biết đến, gây ra các tác động ở nồng độ rất thấp, chỉ 10^-11 mol/l).

B. Sphingophospholipids: sphingomyelin

Khung của sphingomyelin là rượu amino sphingosine, chứ không phải là glycerol (Hình 4). Một FA chuỗi dài (long -chain FA – LCFA) được nối với nhóm amino của sphingosine qua một liên kết amide, tạo ra một ceramide, chất mà cũng đóng vai trò như là một tiền thân của glycolipids. Nhóm alcohol ở carbon 1 của sphingosine được ester hóa thành phosphorylcholine, tạo thành sphingomyelin, là sphingophospholipid quan trọng duy nhất ở người. Sphingomyelin là một thành phần quan trọng của bao myelin của các sợi thần kinh và nó cần cho sự toàn vẹn và chức năng của bao myelin. (Chú ý: Bao myelin là một cấu trúc màng phân lớp mà giúp cách ly và bảo vệ các sợi trục thần kinh của hệ thống thần kinh trung ương [central nervous system – CNS]. Nó cũng cho phép sự dẫn truyền thần kinh nhanh dọc theo các sợi trục thần kinh).

**Hình 4** – Cấu trúc của sphingomyelin, cho thấy sphingosine (trong ô màu xanh lá cây) và các thành phần ceramide (trong ô nét đứt). P = phosphate.

III. Sự tổng hợp phospholipid

Sự tổng hợp glycerophospholipid liên quan đến cả sự cho PA từ cytidinediphosphate (CDP)-DAG đến một rượu hoặc sự cho phosphomonoester của rượu từ CDP-rượu đến DAG (Hình 5). Trong cả hai trường hợp, cấu trúc liên kết với CDP được xem là một trung gian hoạt hóa và cytidine monophosphate (CMP) được giải phóng như là một sản phẩm phụ. Vì thế, một khái niệm quan trọng trong sự tổng hợp glycerophospholipid là sự hoạt hóa, của DAG hoặc rượu được thêm vào, bởi sự liên kết với CDP. (Chú ý: Điều này là tương tự về mặt nguyên lý với sự hoạt hóa của các đường bởi sự nối của chúng với uridinediphosphate [UDP] [xem bài viết trước]). Acid béo ester hóa với các nhóm alcohol của glycerol có thể thay đổi nhiều, đóng góp vào tính không đồng nhất của nhóm hợp chất này, với acid béo bão hòa thường được tìm thấy ở carbon 1 và acid béo không bão hòa ở carbon 2. Hầu hết các phospholipids được tổng hợp trong lưới nội chất trơn (smooth endoplasmic reticulum – SER). Từ đó, chúng được vận chuyển đến bộ máy Golgi và sau đó đến các màng của các bào quan hoặc màng bào tương hoặc được bài tiết khỏi tế bào bởi sự xuất bào. (Chú ý: Sự tổng hợp ether lipid từ dihydroxyacetone phosphate bắt đầu trong các peroxisomes).

**Hình 5** – Sự tổng hợp glycerophospholipid cần sự hoạt hóa của diacylglycerol hoặc một rượu bằng liên kết với cytidinediphosphate (CDP). CMP và CTP = cytidine mono- và triphosphates; P_i = phosphate vô cơ; PP_i = pyrophosphate. (Chuỗi màu cam trong hình là một chuỗi hydrocarbon của acid béo).

A. Phosphatidic acid

PA là tiền thân của các glycerophospholipids khác nhau. Các bước trong sự tổng hợp nó từ glycerol 3-phosphate và 2 phân tử acyl coenzyme A (CoA) béo được minh họa trong Hình 14 của bài viết trước, trong đó, PA được thể hiện dưới dạng một tiền thân của triacylglycerol (TAG).

Về bản chất, tất cả các tế bào trừ các tế bào hồng cầu trưởng thành có thể tổng hợp phospholipids, ngược lại, sự tổng hợp TAG xảy ra chủ yếu trong gan, mô mỡ, các tuyến vú đang tạo sữa và các tế bào niêm mạc ruột.

B. Phosphatidylcholine và phosphatidylethanolamine

Các phopsholipids trung tính PC và PE là các phospholipids dồi dào nhất trong hầu hết các tế bào nhân thực. Con đường chính của sự tổng hợp chúng sử dụng choline và ethanolamine thu được từ chế độ ăn và từ sự thay thế của phospholipids cơ thể. (Chú ý: Trong gan, PC cũng có thể được tổng hợp tử PS và PE [xem phần 2]).

1. Sự tổng hợp từ choline và ethanolamine tồn tại từ trước: Các con đường tổng hợp này liên quan với sự phosphoryl hóa của choline hoặc ethanolamine bởi các kinases, theo sau bởi sự chuyển đổi thành dạng hoạt hóa, CDP-choline hay CDP-ethanolamine. Cuối cùng, choline phosphate hoặc ethanolamine phosphate được chuyển từ nucleotide (bỏ lại CMP) đến một phân tử DAG (xem Hình 5).

a. Tầm quan trọng của sự tái sử dụng choline: Sự tái sử dụng choline là quan trọng bởi vì mặc dù con người có thể tổng hợp choline mới nhưng lượng được tạo thành là không đủ cho nhu cầu của chúng ta. Vì thế, choline là một chất dinh dưỡng trong chế độ ăn thiết yếu với một lượng ăn vào đầy đủ là 550 mg đối với nam giới và 425 mg đối với nữ giới. (Chú ý: Choline cũng được sử dụng cho sự tổng hợp của acetylcholine, một chất dẫn truyền thần kinh). Mặc dù sự thiếu hụt choline thì hiếm gặp nhưng nó có thể dẫn đến tổn thương cơ và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.

b. Phosphatidylcholine trong surfactant phổi: Con đường mô tả ở trên là con đường chủ yếu cho sự tổng hợp dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC hay dipalmitoyl lecithin). Trong DPPC, các vị trí 1 và 2 trên glycerol được chiếm bởi palmitate, một LCFA bão hòa. DPPC, được tạo thành và bài tiết bởi các tế bào phổi type II (type II pneumocytes), là một thành phần lipid chính của surfactant phổi, là lớp dịch ngoại bào lót các phế nang. Surfactant đóng vai trò làm giảm sức căng bề mặt của lớp dịch này, làm giảm áp suất cần để làm phồng lại các phế nang, bằng cách đó, ngăn cản sự xẹp của phế nang (xẹp phổi [atelectasis]). (Chú ý: Surfactant là một hỗn hợp phức tạp của lipids [90%] và proteins [10%], với DPPC là thành phần chính trong việc làm giảm sức căng bề mặt).

Sự trưởng thành của phổi thai nhi có thể được đo lường bằng cách xác định tỷ số lecithin/sphingomyelin trong dịch ối. Một giá trị lớn hơn hoặc bằng 2 là bằng chứng của sự trưởng thành phổi bởi vì nó phản ánh sự chuyển đổi từ sự tổng hợp sphingomyelin thành sự tổng hợp DPPC và xảy ra ở các tế bào phổi ở thai kỳ khoảng tuần 32.

c. Sự trưởng thành của phổi: Hội chứng suy hô hấp (respiratory distress syndrome – RDS) ở trẻ sinh non thì có liên quan với sự sản xuất và/hoặc sự bài tiết surfactant không đầy đủ và là một nguyên nhân gây tử vong sơ sinh đáng lưu tâm ở các nước phương Tây. Sự trưởng thành của phổi có thể được tăng cường bằng cách cho người mẹ sử dụng glucocorticoids một khoảng thời gian ngắn trước khi sinh để thúc đẩy sự biểu hiện của gene đặc hiệu. Sự truyền surfactant tự nhiên và tổng hợp sau sinh (bằng cách truyền nhỏ giọt trong khí quản) cũng được sử dụng. (Chú ý: RDS cấp, được phát hiện thấy ở mọi nhóm tuổi, là kết quả của sự tổn thương phế nang [do nhiễm khuẩn, chấn thương hay do hít phải] mà làm cho dịch tích tụ trong các phế nang, cản trở sự trao đổi của oxygen [O₂] và carbon dioxide [CO₂]).

2. Sự tổng hợp phosphatidylcholine từ phosphatidylserine: Gan cần một cơ chế để sản xuất PC, thậm chí khi các mức choline tự do thấp bởi vì nó bài tiết các lượng PC đáng kể trong mật và như là một thành phần của lipoproteins huyết tương. Để cung cấp PC cần thiết, PS được decarboxyl hóa thành PE bởi PS decarboxylase. PE sau đó trải qua 3 bước methyl hóa để tạo thành PC, như được minh họa trong Hình 6. S-adenosylmethionine là chất cho nhóm methyl (xem các bài viết sau).