I. Tổng quan
Glucose là monosaccharide phổ biến nhất được sử dụng bởi con người; sự chuyển hóa của nó đã được bàn luận đến trong các bài viết trước của mình nhé. Hai monosaccharide khác, fructose và galactose, cũng xuất hiện với các lượng đáng kể trong chế độ ăn, chủ yếu là trong các disaccharides và là các sự đóng góp quan trọng đối với sự chuyển hóa năng lượng. Ngoài ra, galactose cũng là một thành phần quan trọng của các proteins được glycosyl hóa (glycosylated proteins). Hình 1 cho thấy sự chuyển hóa của fructose và galactose như là một phần của các con đường chuyển hóa năng lượng thiết yếu.
II. Sự chuyển hóa fructose
Khoảng 10% calories trong chế độ ăn kiểu phương Tây thông thường (typical Western diet) là được cung cấp bởi fructose (~55 g/ngày). Nguồn fructose chủ yếu là disaccharide sucrose, là thành phần được phân cắt trong ruột, giải phóng ra các lượng đẳng mole của fructose và glucose. Fructose cũng được tìm thấy như là một monosaccharide tự do trong nhiều trái cây, trong mật ong và trong syrup ngô có hàm lượng fructose cao (thông thường, 55% fructose và 45% glucose), thường được sử dụng để làm ngọt nước ngọt có gas và nhiều loại thực phẩm. Sự vận chuyển fructose vào trong các tế bào thì không phụ thuộc insulin (không giống với sự vận chuyển glucose vào trong các mô nhất định) và ngược lại với glucose, fructose không tăng cường sự bài tiết insulin.
A. Sự phosphoryl hóa
Để fructose đi vào trong các con đường chuyển hóa trung gian (pathways of intermediary metabolism) thì nó phải được phosphoryl hóa trước (Hình 2). Điều này có thể được thực hiện bởi các hoạt động của cả hexokinase hay fructokinase. Hexokinase phosphoryl hóa glucose trong hầu hết các tế bào của cơ thể và một số hexoses khác có thể đóng vai trò như là các cơ chất cho enzyme này. Tuy nhiên, nó có một ái tính thấp (một Km cao) đối với fructose.
Vì thế, trừ khi nồng độ nội bào của fructose trở nên cao bất thường thì sự có mặt bình thường của các nồng độ glucose làm bão hòa enzyme có nghĩa là ít fructose được phosphoryl hóa bởi hexokinase. Fructokinase cung cấp cơ chế chủ yếu cho sự phosphoryl hóa fructose (xem Hình 2). Enzyme này có một Km thấp đối với fructose và một Vmax cao (vận tốc tối đa). Nó được tìm thấy trong gan (nơi xử lý hầu hết fructose trong chế độ ăn), các thận và ruột non và giúp chuyển fructose thành fructose 1-phosphate, sử dụng ATP như là một chất cho phosphate. (Chú ý: Ba mô này cũng chứa aldolase B, sẽ được bàn luận đến ngay sau đây).
B. Sự phân cắt fructose 1-phosphate
Fructose 1-phosphate thì không được phosphoryl hóa thành fructose 1,6-bisphosphate như đối với fructose 6-phosphate nhưng nó được phân cắt bởi aldolase B (còn được gọi fructose 1-phosphate aldolase) thành 2 trioses, dihydroxyacetone phosphate (DHAP) và glyceraldehyde. (Chú ý: Con người có biểu hiện của 3 isoenzymes aldolase khác nhau, là các sản phẩm của 3 genes khác nhau: aldolase A trong hầu hết các mô; aldolase B trong gan, các thận và ruột non; và aldolase C trong não. Tất cả đều phân cắt fructose 1,6-bisphosphate tạo thành trong suốt quá trình đường phân thành DHAP và glyceraldehyde 3-phosphate, nhưng chỉ có aldolase B là phân cắt fructose 1-phosphate). DHAP có thể được sử dụng trong quá trình đường phân hoặc quá trình tân tạo đường, ngược lại, glyceraldehyde có thể được chuyển hóa bởi một số con đường như được minh họa trong Hình 3.
C. Động lực học
Tốc độ của sự chuyển hóa fructose thì nhanh hơn nhiều so với glucose bởi vì sự sản xuất triose từ fructose 1-phosphate sẽ bỏ qua phosphofructokinase-1, bước giới hạn tốc độ chủ yếu trong quá trình đường phân.
D. Các rối loạn
Một sự thiếu hụt của một trong số các enzymes quan trọng cần cho sự đi vào của fructose vào trong các con đường chuyển hóa có thể gây ra một tình trạng bệnh nhẹ là kết quả của sự thiếu hụt fructokinase (fructose niệu vô căn [essential fructosuria]) hay một sự rối loạn nghiêm trọng của sự chuyển hóa gan và thận là kết quả của sự thiếu hụt aldolase B hay tình trạng không dung nạp fructose di truyền (hereditary fructose intolerance – HFI), xảy ra ở khoảng 1:20,000 trường hợp trẻ sơ sinh sống sót (xem Hình 3).
Các triệu chứng đầu tiên của HFI xuất hiện khi một đứa trẻ cai sữa chứa lactose và bắt đầu tiêu hóa thức ăn chứa sucrose hoặc fructose. Fructose 1-phosphate tích tụ lại, gây ra một sự sụt giảm trong mức phosphate vô cơ (Pi) và vì thế, sụt giảm cả sự sản xuất ATP. Khi ATP giảm, adenosine monophosphate (AMP) tăng lên. AMP bị thoái hóa, gây ra tăng uric acid máu và nhiễm toan lactic máu. Sự giảm có mặt của ATP gan sẽ làm giảm quá trình tân tạo đường (làm giảm đường huyết cùng với nôn) và sự tổng hợp protein (gây ra sự giảm trong các yếu tố đông máu và các proteins thiết yếu khác). Sự tái hấp thu của thận đối với Pi cũng bị giảm xuống. (Chú ý: Sự giảm trong mức Pi cũng ức chế quá trình phân giải glycogen [glycogenolysis]).
Chẩn đoán HFI có thể được thực hiện dựa trên cơ sở là fructose trong nước tiểu, xét nghiệm enzyme sử dụng các tế bào gan hay các xét nghiệm dựa trên DNA (xem thêm các bài viết sau của mình nhé). Với HFI, sucrose cũng như là fructose phải được loại bỏ khỏi chế độ ăn để ngăn cản suy gan và tử vong có thể xảy ra. Chú ý rằng những người mắc HFI có khuynh hướng cho thấy một ác cảm suốt đời đối với các đồ ngọt.
E. Sự chuyển đổi mannose thành fructose 6-phosphate
Mannose, epimer C-2 của glucose, là một thành phần quan trọng của các glycoproteins. Hexokinase phosphoryl hóa mannose, tạo thành mannose 6-phosphate, thành phần mà cuối cùng được isomer hóa có thể đảo ngược thành fructose 6-phosphate bởi phosphomannose isomerase. (Chú ý: Hầu hết mannose nội bào được tổng hợp từ fructose hay là mannose tồn tại trước đó được tạo ra bởi sự thoái hóa của các glycoproteins và được tận dụng bởi hexokinase. Carbohydrates trong chế độ ăn chứa ít mannose).
F. Sự chuyển đổi glucose thành fructose thông qua sorbitol
Hầu hết các đường được phosphoryl hóa một cách nhanh chóng sau khi chúng đi vào trong các tế bào. Vì thế, chúng được giữ lại bên trong các tế bào bởi vì các phosphate vô cơ không thể đi qua các màng một cách tự do mà không có các chất vận chuyển chuyên biệt. Một cơ chế thay thế cho sự chuyển hóa của một monosaccharide là chuyển nó thành một polyol (rượu đường [sugar alcohol]) bởi sự khử một nhóm aldehyde, bằng cách đó, tạo ra thêm một nhóm hydroxyl.
1. Sự tổng hợp sorbitol: Aldose reductase khử glucose, tạo thành sorbitol (hay glucitol; Hình 4), nhưng enzyme có Km cao. Enzyme này được tìm thấy trong nhiều mô, bao gồm các võng mạc, các thủy tinh thể, các thận, các dây thần kinh ngoại biên, các buồng trứng và các túi tinh. Một enzyme thứ hai là sorbitol dehydrogenase, có thể oxy hóa sorbitol thành fructose trong các tế bào của gan, các buồng trứng và các túi tinh (xem Hình 4). Con đường chuyển hóa gồm hai phản ứng từ glucose thành fructose trong các túi tinh sẽ có lợi cho các tế bào tinh trùng, các tế bào mà sử dụng fructose như là nguồn năng lượng carbohydrate chính. Con đường chuyển hóa từ sorbitol thành fructose trong gan cung cấp một cơ chế mà bằng cơ chế này thì bất kỳ sorbitol có sẵn nào cũng được chuyển đổi thành một cơ chất mà có thể đi vào trong quá trình đường phân.
2. Tăng đường huyết và sự chuyển hóa sorbitol: Bởi vì insulin thì không cần cho sự đi vào của glucose vào trong các tế bào của võng mạc, thể thủy tinh, các thận và các dây thần kinh ngoại biên nên các lượng lớn glucose có thể đi vào trong các tế bào này trong suốt các thời gian tăng đường huyết (như trong bệnh đái tháo đường kiểm soát kém). Một sự tăng nồng độ glucose nội bào và một sự cung cấp đầy đủ nicotinamide adenine dinucleotide phosphate khử (NADPH) làm cho aldose reductase tạo ra một sự tăng lên đáng kể trong lượng sorbitol bên trong tế bào, chất mà không thể đi qua các màng tế bào một cách hiệu quả và vì thế, vẫn bị giữ lại bên trong tế bào (xem Hình 4). Điều này được tăng cường lên khi mức sản xuất sorbitol dehydrogenase thấp hay không có. Kết quả là, sorbitol tích tụ trong các tế bào này, gây ra các tác động thẩm thấu mạnh (osmotic effects) và phình tế bào do nước đi vào và bị giữ lại.
Một số các sự thay đổi bệnh lý liên quan với đái tháo đường có thể được đóng góp một phần bởi stress thẩm thấu (osmotic stress) này, bao gồm sự hình thành của đục thủy tinh thể, bệnh lý thần kinh ngoại biên và các vấn đề vi mạch máu dẫn đến bệnh lý thận và bệnh lý võng mạc. Tác dụng của NADPH trong phản ứng của aldose reductase sẽ làm giảm sự hình thành của glutathione khử, một chất chống oxy hóa quan trọng, và cũng có thể liên quan đến các biến chứng của đái tháo đường.
III. Sự chuyển hóa galactose
Nguồn galactose chính trong chế độ ăn là lactose (galactosyl β-1,4-glucose) thu được từ sữa và các sản phẩm từ sữa. (Chú ý: Sự tiêu hóa lactose bởi β-galactosidase, còn được gọi là lactase, đã được bàn luận đến trong các bài viết trước nhé). Một số galactose cũng có thể thu được từ sự thoái hóa của lysosome đối với glycoproteins và glycolipids. Giống như fructose (và mannose), sự vận chuyển galactose vào trong các tế bào thì không phụ thuộc insulin.
A. Sự phosphoryl hóa
Giống như fructose, galactose phải được phosphoryl hóa trước khi nó có thể được chuyển hóa thêm nữa. Hầu hết các mô có một enzyme đặc hiệu cho mục đích này, đó là galactokinase, enzyme này sẽ giúp tạo ra galactose 1-phosphate (Hình 5). Cũng giống với các kinases khác, ATP là chất cho phosphate.
B. Sự hình thành uridine diphosphate-galactose
Galactose 1-phosphate không thể đi vào trong con đường đường phân nếu như nó không được chuyển thành uridine diphosphate (UDP)-galactose trước (Hình 6). Điều này xảy ra trong một phản ứng trao đổi, trong đó, UDP-glucose phản ứng với galactose 1-phosphate, tạo thành UDP-galactose và glucose 1-phosphate (xem Hình 5). Phản ứng được xúc tác bởi galactose 1-phosphate uridylyltransferase (GALT). (Chú ý: Sản phẩm glucose 1-phosphate có thể được isomer hóa thành glucose 6-phosphate, chất mà có thể đi vào trong quá trình đường phân hay bị dephosphoryl hóa).
C. Sự chuyển đổi UDP-galactose thành UDP-glucose
Để UDP-galactose đi vào trong xu hướng chính là chuyển hóa glucose thì nó đầu tiên phải được isomer hóa thành epimer C-4 của nó là UDP-glucose bởi UDP-hexose 4-epimerase. UDP-glucose mới hình thành này (tạo ra từ UDP-galactose ban đầu) có thể tham gia vào trong các phản ứng sinh tổng hợp (như quá trình tổng hợp glycogen [glycogenesis]) cũng như là vào trong phản ứng của GALT. (Chú ý: Xem Hình 5 để thấy một sự tóm tắt của các quá trình chuyển đổi qua lại).
D. UDP-galactose trong các phản ứng sinh tổng hợp
UDP-galactose có thể đóng vai trò như là chất cho các đơn vị galactose trong một số con đường chuyển hóa tổng hợp, bao gồm sự tổng hợp lactose (xem tiếp phần dưới), glycoproteins, glycolipids và glycosaminoglycans. (Chú ý: Nếu như galactose không được cung cấp bởi chế độ ăn [ví dụ như khi nó không thể được giải phóng từ lactose bởi vì một sự thiếu hụt β-galactosidase ở những người mà không dung nạp lactose] thì tất cả các nhu cầu của mô đối với UDP-galactose có thể được đáp ứng bởi hoạt động của UDP-hexose 4-epimerase lên UDP-glucose, thành phần mà được sản xuất một cách hiệu quả từ glucose 1-phosphate và uridine triphosphate [xem Hình 5]).
E. Các rối loạn
GALT bị suy giảm một cách nghiêm trọng ở những người mắc galactose máu kinh điển (classic galactosemia) (xem Hình 5). Trong rối loạn này, galactose 1-phosphate và vì thế, cả galactose sẽ tích tụ lại. Các diễn tiến sinh lý thì giống với những gì được phát hiện trong HFI nhưng nhiều mô bị ảnh hưởng hơn. Galactose tích tụ đi vào trong các con đường chuyển hóa phụ như sự sản xuất galactitol. Phản ứng này được xúc tác bởi aldose reductase, cùng enzyme mà khử glucose thành sorbitol. Sự thiếu hụt GALT là một phần của các xét nghiệm theo dõi sơ sinh. Điều trị galactose máu cần sự loại bỏ galactose và lactose ra khỏi chế độ ăn. Các sự thiếu hụt trong galactokinase và epimerase gây ra các rối loạn ít nghiêm trọng hơn của sự chuyển hóa galactose mặc dù các đục thủy tinh thể thì vẫn thường gặp (xem Hình 5).
IV. Sự tổng hợp lactose
Lactose là một disaccharide mà chứa một phân tử β-galactose nối bởi một liên kết β(1→4) với glucose. Vì thế, lactose là galactosyl β(1→4)-glucose. Bởi vì lactose, đường trong sữa, được tạo ra bởi các tuyến vú tạo sữa nên sữa và các sản phẩm từ sữa khác là các nguồn lactose trong chế độ ăn.
Lactose synthase (UDP-galactose:glucose galactosyltransferase) xúc tác sự tổng hợp lactose trong bộ máy Golgi. Enzyme này, gồm các proteins A và B, chuyển galactose từ UDP-galactose đến glucose, giải phóng ra UDP (Hình 7). Protein A là một β-D-galactosyltransferase và được tìm thấy trong một số mô cơ thể. Trong các mô khác tuyến vú tạo sữa, enzyme này chuyển galactose từ UDP-galactose đến N-acetyl-D-glucosamine, hình thành nên cùng liên kết β(1→4) được tìm thấy trong lactose và tạo ra N-acetyllactosamine, một thành phần của các glycoproteins liên kết N (nitrogen) (N-linked glycoproteins ) (xem thêm trong các bài viết sau này của mình nhé). Ngược lại, protein B chỉ được tìm thấy trong các tuyến vú tạo sữa. Nó là một α-lactalbumin và sự tổng hợp của nó được kích thích bởi hormone peptide prolactin. Protein B hình thành nên một phức hợp với enzyme, protein A, làm thay đổi tính đặc hiệu của transferase đó (bằng cách giảm Km đối với glucose) sao cho lactose chứ không phải N-acetyllactosamine được tạo ra (xem Hình 7).
Ứng dụng lâm sàng 1: Sự không dung nạp lactose
Tình trạng không dung nạp lactose (lactose intolerance), còn được gọi là sự rối loạn hấp thu lactose (lactose malabsorption), ảnh hưởng lên đến 60% người trưởng thành có nguồn gốc khác Bắc Âu. Điều này là do sự thiếu hụt của β-galactosidase hay lactase trong ruột non. Nhớ lại (bài viết trước của mình) rằng là sự thiếu hụt lactase sẽ gây ra sự mất khả năng trong việc tiêu hóa các sản phẩm từ sữa một cách hoàn toàn. Sau khi tiêu thụ các sản phẩm từ sữa, những người không thể dung nạp lactose có thể trải qua các triệu chứng đau bụng, tiêu chảy và chướng bụng. Các sự bổ sung lactase và tránh các sản phẩm từ sữa có thể hiệu quả trong điều trị tình trạng này.
V. Tổng hợp bài viết
- Nguồn fructose chính là từ disaccharide sucrose, thành phần mà sau khi bị phân cắt sẽ giải phóng ra các lượng đẳng mole của fructose và glucose (Hình 8).
- Sự vận chuyển fructose vào trong các tế bào thì không phụ thuộc insulin.
- Fructose đầu tiên được phosphoryl hóa thành fructose 1-phosphate bởi fructokinase và sau đó được phân cắt bởi aldolase B thành DHAP và glyceraldehyde. Các enzymes này được tìm thấy trong gan, các thận và ruột non.
- Một sự thiếu hụt fructokinase gây ra một tình trạng bệnh nhẹ được gọi là fructose niệu vô căn (essential fructosuria), ngược lại, một sự thiếu hụt aldolase B gây ra HFI, trong tình trạng bệnh này thì hạ đường huyết (hypoglycemia) nặng và suy gan sẽ dẫn đến tử vong nếu như fructose (và sucrose) không được loại bỏ khỏi chế độ ăn.
- Mannose, một thành phần quan trọng của các glycoproteins, được phosphoryl hóa bởi hexokinase thành mannose 6-phosphate, thành phần mà được isosmer hóa có thể đảo ngược thành fructose 6-phosphate bởi phosphomannose isomerase.
- Glucose có thể được khử thành sorbitol (glucitol) bởi aldose reductase trong nhiều mô, bao gồm thủy tinh thể, võng mạc, các dây thần kinh ngoại biên, thận, buồng trứng và túi tinh. Trong gan, buồng trứng và túi tinh, một enzyme thứ hai là sorbitol dehydrogenase có thể oxy hóa sorbitol để tạo ra fructose.
- Tăng đường huyết (hyperglycemia) gây ra sự tích tụ của sorbitol trong các tế bào mà thiếu sorbitol dehydrogenase. Các sự kiện thẩm thấu (osmotic events) kết quả sẽ gây ra phình tế bào và có thể đóng góp vào sự hình thành của đục thủy tinh thể, bệnh lý thần kinh ngoại biên, bệnh lý thận và bệnh lý võng mạc được quan sát thấy ở bệnh đái tháo đường.
- Nguồn galactose chính trong chế độ ăn là từ lactose. Sự vận chuyển galactose vào trong các tế bào thì không phụ thuộc insulin. Galactose đầu tiên được phosphoryl hóa thành galactose 1-phosphate bởi galactokinase, một sự thiếu hụt enzyme này sẽ gây ra đục thủy tinh thể.
- Galactose 1-phosphate được chuyển thành UDP-galactose bởi GALT với nucleotide được cung cấp bởi UDP-glucose. Một sự thiếu hụt enzyme này sẽ gây ra tình trạng galactose máu kinh điển (classic galactosemia). Galactose 1-phosphate tích tụ lại và galactose thừa được chuyển thành galactitol bởi aldose reductase. Điều này gây ra tổn thương gan, tổn thương não và đục thủy tinh thể. Điều trị cần sự loại bỏ galactose (và lactose) khỏi chế độ ăn.
- Để UDP-galactose đi vào trong xu hướng chính là chuyển hóa glucose thì đầu tiên nó phải được isomer hóa thành UDP-glucose bởi UDP-hexose 4-epimerase. Enzyme này cũng có thể được sử dụng để sản xuất UDP-galactose từ UDP-glucose khi UDP-galactose được cần cho sự tổng hợp glycoprotein và glycolipid.
- Lactose là một disaccharide của galactose và glucose. Các sản phẩm từ sữa là các nguồn lactose trong chế độ ăn. Lactose được tổng hợp bởi lactose synthase từ UDP-galactose và glucose trong tuyến vú đang tạo sữa. Enzyme có hai tiểu đơn vị, protein A (là một galactosyltransferase được tìm thấy trong hầu hết các tế bào, nơi mà nó tổng hợp nên N-acetyllactosamine) và protein B (α-lactalbumin, thành phần chỉ được tìm thấy trong các tuyến vú đang tạo sữa và sự tổng hợp của nó được kích thích bởi hormone peptide prolactin). Khi cả hai tiểu đơn vị cùng có mặt thì transferase sẽ sản xuất ra lactose.
Các bạn có thể xem bài viết mới trên Facebook tại đây: https://www.facebook.com/profile.php?id=61550892771585
Các bạn có thể xem bài viết trước tại đây: https://docsachxyz.com/chuyen-hoa-glycogen/
Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!
