Chuyển Hóa Cholesterol, Lipoprotein và Steroid (Phần 5)

VII. Các hormones steroid

Cholesterol là tiền thân của tất cả các loại hormones steroid: glucocorticoids (như cortisol), mineralocorticoids (như aldosterone) và các hormones sinh dục (như androgens, estrogens và progestins), như được thể hiện trong Hình 25. (Chú ý: Glucocorticoids và mineralocorticoids được gọi chung là corticosteroids). Sự tổng hợp và sự bài tiết diễn ra trong vỏ thượng thận (cortisol, aldosterone và androgens), buồng trứng và nhau thai (estrogens và progestins), và tinh hoàn (testosterone). Các hormone steroid được vận chuyển bởi máu từ các vị trí tổng hợp của chúng đến các cơ quan đích. Bởi vì tính kỵ nước của chúng nên chúng phải được tạo phức với một protein huyết tương. Albumin có thể đóng vai trò như là một chất mang không đặc hiệu và mang aldosterone. Tuy nhiên, các protein huyết tương mang steroid đặc hiệu liên kết với các hormones steroid chặt hơn so với albumin (như globulin liên kết corticosteroid (corticosteroid-binding globulin) hay transcortin, chịu trách nhiệm cho sự vận chuyển cortisol). Một số bệnh di truyền được gây ra bởi các sự suy giảm trong các bước nhất định trong quá trình sinh tổng hợp các hormones steroid. Một số bệnh tiêu biểu được mô tả trong Hình 26.

steroid-1 — **Hình 25** – Các hormones steroid quan trọng.

steroid-2 — **Hình 26** – Sự tổng hợp hormone steroid và các bệnh liên quan. (Chú ý: 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase, CYP17, và CYP11B2 là các enzymes đa chức năng. Sự tổng hợp của testosterone và estrogens xảy ra chủ yếu bên ngoài tuyến thượng thận). NADPH = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; CYP = cytochrome P450.

A. Sự tổng hợp

Sự tổng hợp liên quan với sự làm ngắn chuỗi hydrocarbon của cholesterol và sự hydroxyl hóa nhân steroid. Phản ứng ban đầu và giới hạn tốc độ chuyển cholesterol thành pregnenolone 21-carbon. Nó được xúc tác bởi enzyme phân tách chuỗi bên cholesterol, là một oxidase chức năng hỗn hợp của cytochrome P450 (CYP) của màng trong ty thể mà còn được gọi là P450_scc và desmolase. NADPH và O₂ cần cho phản ứng. Cơ chất cholesterol có thể được tổng hợp mới, thu nhận từ các lipoproteins hoặc giải phóng bởi một esterase từ cholesteryl esters tích trữ trong bào tương của các mô tạo steroid. Cholesterol di chuyển đến màng ngoài ty thể. Một điểm kiểm soát quan trọng là sự di chuyển kế tiếp từ màng ngoài ty thể đến màng trong ty thể. Quá trình này được điều hòa bởi protein điều hòa nhanh quá trình tạo steroid (StAR protein [steroidogenic acute regulatory protein]). Pregnenolone là hợp chất “cha” cho tất cả các hormone steroid (xem Hình 26). Nó được oxy hóa và sau đó isomer hóa thành progesterone, là chất sẽ được chỉnh sửa thêm thành các hormones steroid khác bởi các phản ứng hydroxyl hóa xúc tác bởi protein CYP trong lưới nội chất trơn và ty thể. Một khiếm khuyết trong hoạt động hoặc lượng của một enzyme trong con đường này có thể dẫn đến một sự suy giảm trong sự tổng hợp các hormones sau bước bị ảnh hưởng và dư các hormones hoặc các sản phẩm chuyển hóa trước bước đó. Bởi vì tất cả các thành viên của con đường này đều có hoạt tính sinh học mạnh nên các sự mất cân bằng chuyển hóa nghiêm trọng sẽ xảy ra đối với các sự thiếu hụt enzyme (xem Hình 26). Tóm lại, các rối loạn này được gọi là tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh (congenital adrenal hyperplasia – CAH), bởi vì chúng làm cho các tuyến thượng thận phình to. (Chú ý: Bệnh Addison, do sự phá hủy tự miễn của vỏ thượng thận, được đặc trưng bởi suy vỏ thượng thận [adrenocortical insufficiency]).

B. Các hormones steroid vỏ thượng thận

Các hormones steroid được tổng hợp và bài tiết trong đáp ứng với các tín hiệu hormone. Corticosteroids và androgens được tạo thành trong các vùng khác nhau của vỏ thượng thận và được bài tiết vào trong máu trong đáp ứng với các tín hiệu khác nhau. (Chú ý: Tủy thượng thận tạo thành catecholamines [xem các bài viết tiếp theo]).

1. Cortisol: Sự sản xuất của nó trong lớp giữa (lớp bó [zona fasciculata]) của vỏ thượng thận được kiểm soát bởi vùng hạ đồi, nơi mà tuyến yên sẽ liên kết vào đó (Hình 27). Trong đáp ứng với stress nặng (như nhiễm trùng), hormone giải phóng corticotropin (corticotropin-releasing hormone – CRH), được sản xuất bởi vùng hạ đồi, đi qua các mao mạch đến thùy trước của tuyến yên, nơi mà nó thúc đẩy sự sản xuất và bài tiết của hormone kích thích vỏ thượng thận (adrenocorticotropic hormone – ACTH), là một peptide. ACTH kích thích vỏ thượng thận tổng hợp và bài tiết glucocorticoid cortisol, là “hormone stress”. (Chú ý: ACTH liên kết với một thụ cảm thể liên kết G protein của màng, tạo thành AMP vòng [cAMP] và hoạt hóa protein kinase A [PKA]. PKA phopshoryl hóa và hoạt hóa cả esterase mà chuyển cholesteryl ester thành cholesterol tự do và StAR protein). Cortisol cho phép cơ thể đáp ứng với stress thông qua tác động của nó lên quá trình chuyển hóa trung gian (như tăng quá trình tân tạo đường) và các đáp ứng viêm và miễn dịch (mà bị giảm). Khi các mức cortisol tăng lên, sự giải phóng của CRH và ACTH bị ức chế. (Chú ý: Sự giảm của cortisol trong CAH tạo ra một sự tăng lên trong ACTH mà gây ra tình trạng tăng sản tuyến thượng thận).

steroid-3 — **Hình 27** – Sự kích thích sự tổng hợp và sự bài tiết hormone steroid của hormone tuyến yên.

2. Aldosterone: Sự sản xuất của nó trong lớp ngoài (lớp cầu [zona glomerulosa]) của vỏ thượng thận được tạo ra bởi một sự giảm trong tỷ số Na⁺/K⁺ trong huyết tương và bởi hormone angiotensin II (Ang-II). Ang-II (một octapeptide) được sản xuất từ angiotensin I ([Ang-I], một decapeptide) bởi enzyme chuyển angiotensin (angiotensin-converting enzyme – ACE), một enzyme được tìm thấy chủ yếu trong các phổi nhưng cũng được phân bố một cách rộng rãi trong cơ thể (Chú ý: Ang-I được sản xuất trong máu bằng cách phân tách một tiền thân bất hoạt, angiotensinogen, được bài tiết bởi gan. Sự phân tách được xúc tác bởi renin, được tạo thành và bài tiết bởi các thận). Ang-II liên kết với các thụ cảm thể bề mặt tế bào. Tuy nhiên, ngược lại với ACTH, các tác động của nó được điều hòa thông qua con đường phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate và không phải bởi cAMP. Tác động chủ yếu của aldosterone là lên các ống thận, nơi mà nó kích thích sự hấp thu Na⁺ và nước và sự bài tiết K⁺ (Hình 28). (Chú ý: Một tác động của aldosterone là làm tăng huyết áp. Các chất ức chế tranh chấp của ACE được sử dụng để điều trị tăng huyết áp phụ thuộc renin [renin-dependent hypertension]).

**Hình 28** – Hoạt động của các hormones steroid. Na⁺ = natri; K⁺ = kali.

3. Androgens: Cả lớp trong (lớp lưới [zona reticularis]) và lớp giữa của vỏ thượng thận đều sản xuất androgens, chủ yếu là dehydroepiandrosterone và androstenedione. Mặc dù các androgens tuyến thượng thận thì có tác động yếu nhưng chúng được chuyển bởi aromatase (CYP19) thành testosterone, một androgen mạnh hơn, trong các tinh hoàn và thành estrogen trong các buồng trứng (chủ yếu) của phụ nữ trước mãn kinh. (Chú ý: Phụ nữ sau mãn kinh sản xuất estrogen ở các nơi ngoài tuyến sinh dục như vú. Các chất ức chế aromatase được sử dụng trong điều trị ung thư vú đáp ứng estrogen (estrogen-responsive breast cancer) ở những người phụ nữ này).

C. Các hormone steroid tuyến sinh dục

Các tinh hoàn và buồng trứng (các tuyến sinh dục) tổng hợp các hormone cần cho sự biệt hóa giới tính và sự sinh sản. Một yếu tố giải phóng vùng dưới đồi (hypothalamic-releasing factor), là hormone giải phóng gonadotropin (gonadotropin-releasing hormone), kích thích thùy trước tuyến yên giải phóng các glycoproteins là hormone hoàng thể hóa (luteinizing hormone – LH) và hormone kích thích nang trứng (follicle-stimulating hormone – FSH). Giống như ACTH, LH và FSH liên kết với các thụ cảm thể bề mặt và gây ra một sự tăng lên trong cAMP. LH kích thích các tinh hoàn sản xuất testosterone và các buồng trứng sản xuất estrogen và progesterone (xem Hình 28). FSH điều hòa sự tăng trưởng của các nang trứng và kích thích sự tạo tinh trùng của tinh hoàn.

D. Cơ chế

Mỗi hormone steroid khuếch tán qua màng bào tương của tế bào địch và liên kết với các thụ cảm thể của bào tương và nhân đặc hiệu. Các phức hợp thụ cảm thể – ligand này tích tụ trong nhân, dimer hóa và liên kết với các trình tự DNA điều hòa đặc hiệu (các thành phần đáp ứng hormone [hormone response elements – HREs]) trong mối liên hệ với các proteins đồng hoạt hóa (coactivator proteins), bằng cách đó, gây ra sự tăng phiên mã của các genes đích (Hình 29). Một HRE được tìm thấy trong vùng khởi động (promoter) hay một thành phần tăng cường (enhancer element) (xem các bài viết sau) đối với các genes mà đáp ứng với một hormone steroid đặc hiệu, vì thế, đảm bảo sự điều hòa phối hợp của các genes này. Các phức hợp hormone-thụ cảm thể cũng có thể ức chế sự phiên mã trong mối liên hệ với các chất đồng ức chế (corepressors). (Chú ý: Sự liên kết của một hormone với thụ cảm thể của nó gây ra một sự thay đổi cấu hình trong thụ cảm thể mà làm mở miền liên kết DNA của nó, cho phép phức hợp tương tác qua một cấu trúc “ngón tay kẽm” (zinc finger motif) với trình tự DNA thích hợp. Các thụ cảm thể cho các hormone steroid, cùng với các thụ cảm thể cho hormone tuyến giáp, retinoic acid và 1,25-dihydroxycholecalciferol [vitamin D], là các thành viên của một siêu họ các yếu tố điều hòa gene liên quan về mặt cấu trúc mà thực hiện chức năng theo một cách tương tự).

**Hình 29** – Sự hoạt hóa quá trình phiên mã bởi sự tương tác của phức hợp hormone-thụ cảm thể với thành phần đáp ứng hormone (hormone response element – HRE). Thụ cảm thể chứa các miền mà liên kết với hormone. DNA, và các protein đồng hoạt hóa. mRNA = messenger RNA (RNA thông tin).

E. Sự chuyển hóa thêm

Các hormones steroid nhìn chung là được chuyển thành các sản phẩm bài tiết chuyển hóa bất hoạt trong gan. Các phản ứng bao gồm sự khử của các liên kết không bão hòa và sự bổ sung thêm các nhóm hydroxyl. Các cấu trúc cuối cùng được tạo thành sẽ dễ tan hơn bằng cách liên hợp với glucuronic acid hay sulfate (từ 3’-phosphoadenosyl-5’-phosphosulfate). Các chất chuyển hóa liên hợp này thì tương đối tan trong nước và không cần các chất mang protein. Chúng được loại bỏ trong phân và nước tiểu.

VIII. Tóm tắt loạt bài viết

**Hình 30** – Sơ đồ khái niệm quan trọng đối với cholesterol và lipoproteins. HMG CoA = hydroxymethylglutaryl coenzyme A; SREBP = sterol regulatory element–binding protein (tạm dịch là protein liên kết thành phần điều hòa sterol); HDLs, LDLs, và VLDLs = high-, low-, và very-low-density lipoproteins (các lipoproteins mật độ cao, thấp và rất thấp); TAG = triacylglycerol; NADPH = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; C = carbon.

Cholesterol là một hợp chất kỵ nước, có một nhóm hydroxyl đơn mà acid béo có thể được nối vào, tạo thành cholesteryl ester thậm chí còn kỵ nước hơn.

Cholesterol được tổng hợp bởi hầu như tất cả các mô người, mặc dù chủ yếu là bởi gan, ruột, vỏ thượng thận và các mô sinh dục.

Sự tổng hợp cần các enzyme của bào tương, lưới nội chất trơn và các peroxisomes.

Bước giới hạn tốc độ và điều hòa trong quá trình tổng hợp cholesterol được xúc tác bởi HMG CoA reductase, bước này sản xuất ra mevalonate từ HMG CoA.

HMG CoA reductase thì được điều hòa mạnh bởi một số cơ chế: (1) thông qua yếu tố phiên mã, SREBP-2; (2) sự thoái hóa được tăng cường của protein khi các mức cholesterol cao; (3) sự phosphoryl hóa gây ra sự bất hoạt của enzyme bởi AMPK; và (4) sự điều hòa hormone bởi insulin và glucagon.

Các statins là các chất ức chế tranh chấp của HMG CoA reductase. Các thuốc này được sử dụng để làm giảm mức cholesterol huyết tương ở những bệnh nhân mắc tăng cholesterol máu (hypercholesterolemia).

Cấu trúc vòng của cholesterol không thể được thoái hóa ở người. Nó được loại bỏ khỏi cơ thể bằng sự chuyển đổi thành các muối mật hoặc bằng sự bài tiết vào trong mật.

Bước giới hạn tốc độ trong quá trình tổng hợp acid mật được xúc tác bởi cholesterol-7-α-hydroxylase, là enzyme bị ức chế bởi các acids mật.

Trước khi các acids mật rời khỏi gan, chúng được liên hợp. Các acids mật liên hợp được gọi là các muối mật mà được ion hóa nhiều hơn và tan trong nước nhiều hơn so với các acids mật ở pH kiềm của mật.

Các vi khuẩn đường ruột chỉnh sửa các muối mật để tạo ra các muối mật thứ phát (secondary bile salts).

Các muối mật được tái hấp thu một cách hiệu quả (>95%) và trở về gan bởi tuần hoàn ruột-gan (enterohepatic circulation).

Tuần hoàn ruột-gan của các muối mật bị giảm bởi các chất cô lập acid mật (bile acid sequestrants).

Nếu như nhiều cholesterol đi vào trong mật hơn mức mà có thể được hòa tan bởi các muối mật và PC sẵn có thì bệnh sỏi túi mật do cholesterol (cholelithiasis) có thể xảy ra.

Lipoproteins huyết tương (xem Hình 30) bao gồm chylomicrons, VLDLs, IDLs, LDLs và HDLs. Chúng có chức năng giữ các lipids hòa tan khi chúng được vận chuyển giữa các mô.

Lipoproteins chứa TAG và cholesteryl esters trong lõi được bao quanh bởi một vỏ của apolipoproteins, phospholipid và cholesterol không được ester hóa lưỡng tính.

Các chylomicrons được lắp ráp trong các tế bào niêm mạc ruột từ các lipids trong chế độ ăn. Mỗi phần tử chylomicron mới tạo thành có một phân tử apo B-48.

Do kích thước lớn của chúng nên các chylomicrons được giải phóng từ các tế bào vào trong hệ thống bạch huyết và đi đến máu. Apo C-II hoạt hóa LPL nội mô, là enzyme giúp thoái hóa TAG trong chylomicrons thành acid béo và glycerol. Acid béo giải phóng được tích trữ trong mô mỡ hoặc được sử dụng để sinh năng lượng trong cơ. Glycerol được chuyển hóa bởi gan.

Sau khi hầu hết TAG được loại bỏ, phần thừa chylomicron (chylomicron remnant), mang hầu hết cholesterol trong chế độ ăn, liên kết với một thụ cảm thể của gan mà nhận diện apo E.

Những bệnh nhân bị thiếu hụt LPL hoặc apo C-II cho thấy một sự tích tụ đáng kể chylomicrons trong huyết tương (tăng lipoprotein máu type I [type I hyperlipoproteinemia] hoặc tăng chylomicron máu có tính chất gia đình [familial chylomicronemia]) thậm chỉ cả khi đói.

Các VLDLs mới (nascent VLDLs) được sản xuất trong gan và bao gồm chủ yếu là TAG. Chúng chứa một phân tử apo B-100 duy nhất. VLDLs mang TAG của gan đến các mô ngoại vi nơi mà LPL sẽ thoái hóa lipid.

Phần tử VLDL nhận cholesteryl esters từ HDL trong sự trao đổi của TAG. Quá trình này được thực hiện bởi CETP.

VLDL trong huyết tương đầu tiên được chuyển thành thành IDL sau đó thành LDL.

Apo B-100 trên LDL được nhận diện bởi thụ cảm thể LDL (LDL receptor) mà gây ra sự nhập bào thông qua trung gian thụ cảm thể của LDL. Các thành phần của LDL được thoái hóa trong các lysosomes và thụ cảm thể LDL được tái chế lại. Protease PCSK9 ngăn cản sự tái chế thụ cảm thể.

Sự hấp thu bị khiếm khuyết của các phần thừa chylomicron này và IDL gây ra tăng lipoprotein máu type III (type III hyperlipoproteinemia) hay rối loạn betalipoprotein máu (dysbetalipoproteinemia).

Các khiếm khuyết trong sự tổng hợp của các thụ cảm thể LDL chức năng gây ra tăng lipoprotein máu type II (type II hyperlipoproteinemia – FH).

HDLs được tạo ra bởi sự lipid hóa của apo A-1 được tổng hợp trong gan và ruột. Chúng có một số chức năng, bao gồm (1) đóng vai trò như là một sự tích trữ tuần hoàn của apo C-II và apo E cho chylomicrons và VLDL; (2) loại bỏ cholesterol khỏi các mô ngoại vi thông qua ABCA1 và ester hóa nó nhờ LCAT, một enzyme bào tương được tổng hợp bởi gan mà được hoạt hóa bởi apo A-1; và (3) vận chuyển các cholesteryl esters này đến gan (RCT) để hấp thu thông qua SR-B1.

Cholesterol là tiền thân của tất cả các loại hormone steroid, các homrone này bao gồm glucocorticoids, mineralocorticoids và các hormones sinh dục. Sự tổng hợp diễn ra trong vỏ thượng thận (adrenal cortex) (glucocorticoids, mineralocorticoids và androgens), các tuyến sinh dục (gonads) và nhau thai (placenta).

Bước khởi động và giới hạn tốc độ là sự chuyển cholesterol thành pregnenolone bởi enzyme phân tách chuỗi bên là P450_scc. Các sự thiếu hụt trong quá trình tổng hợp dẫn đến CAH.

Mỗi hormone steroid liên kết với một thụ cảm thể nội bào đặc hiệu trong tế bào đích của nó. Các phức hợp thụ cảm thể-hormone này liên kết với các trình tự DNA điều hòa đặc hiệu (HREs) trong mối liên hệ với các proteins đồng hoạt hóa/chất đồng ức chế, bằng cách đó, điều hòa sự dịch mã của các gene đích.

Các bạn có thể xem bài viết mới trên Facebook tại đây: https://www.facebook.com/profile.php?id=61550892771585

Các bạn có thể xem bài viết trước tại đây: https://docsachxyz.com/chuyen-hoa-cholesterol-lipoprotein-va-steroid-phan-4/

Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!

Tags: hóa sinh