V. Các thể ketone: nguồn năng lượng thay thế cho các tế bào
Ty thể gan có khả năng chuyển acetyl CoA có nguồn gốc từ sự oxy hóa của acid béo thành các thể ketone. Các hợp chất được phân loại thành các thể ketones là acetoacetate, 3-hydroxybutyrate (còn được gọi là β-hydroxybutyrate) và acetone (một sản phẩm phụ không được chuyển hóa, Hình 22). (Chú ý: Hai thể ketone có chức năng là các acid hữu cơ). Acetoacetate và 3-hydroxybutyrate được vận chuyển trong máu đến các mô ngoại vi. Ở đó, chúng có thể được chuyển lại thành acetyl CoA, chất mà có thể được oxy hóa bởi chu kỳ TCA. Các thể ketone là các nguồn năng lượng quan trọng đối với các mô ngoại vi bởi vì chúng (1) tan trong dung dịch nước và vì thế, không cần tích hợp vào trong các lipoproteins hoặc được mang bởi albumin giống như với các lipids khác; (2) được sản xuất trong gan trong suốt các giai đoạn khi mà lượng acetyl CoA xuất hiện vượt quá khả năng oxy hóa của gan; và (3) được sử dụng với mức tỷ lệ thuận với nồng độ của chúng trong máu bởi các mô ngoài gan, như cơ xương và cơ tim, niêm mạc ruột và vỏ thượng thận. Thậm chí não có thể sử dụng các thể ketone để giúp đáp ứng các nhu cầu năng lượng của nó nếu như các mức trong máu tăng lên đủ cao. Vì thế, các thể ketone giúp tiết kiệm glucose, là thành phần đặc biệt quan trọng trong suốt các giai đoạn nhịn ăn kéo dài (xem các bài viết sau). (Chú ý: Các rối loạn của sự oxy hóa acid béo hiện diện với bức tranh chung là hạ ketone máu [do sự có sẵn của acetyl CoA giảm] và hạ đường máu [do tăng dựa vào glucose để sinh năng lượng]).

A. Sự tổng hợp thể ketone bởi gan: quá trình tạo ketone
Trong suốt quá trình nhịn ăn, gan chứa nhiều acid béo được huy động tử mô mỡ. Sự tăng acetyl CoA gan được sản xuất bởi sự oxy hóa acid béo sẽ ức chế pyruvate dehydrogenase và hoạt hóa pyruvate carboxylase (PC). OAA được sản xuất bởi PC được sử dụng bởi gan cho quá trình tân tạo đường thay vì cho chu trình TCA. Ngoài ra, sự oxy hóa acid béo làm giảm tỷ số NAD+/NADH và sự tăng lên trong NADH làm chuyển đổi OAA thành malate. Sự giảm có mặt sẵn của OAA cho sự ngưng tụ với acetyl CoA tạo ra sự tăng sử dụng acetyl CoA cho sự tổng hợp của thể ketone. (Chú ý: Acetyl CoA cho quá trình tạo thể ketone cũng được tạo ra bởi sự dị hóa của các amino acids tạo thể ketone).
1. Sự tổng hợp 3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA: Bước đầu tiên, sự hình thành của acetoacetyl CoA, xảy ra bởi sự đảo ngược của phản ứng thiolase cuối cùng của sự oxy hóa acid béo (xem Hình 17). 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG) CoA synthase ty thể kết hợp một phân tử thứ ba là acetyl CoA với acetoacetyl CoA để sản xuất HMG CoA. HMG CoA synthase là bước giới hạn tốc độ trong sự tổng hợp các thể ketone và xuất hiện với các lượng đáng kể chỉ ở trong gan. (Chú ý: HMG CoA cũng là một trung gian trong sự tổng hợp cholesterol bào tương. Hai con đường được phân loại bởi vị trí trong tế bào và các tình trạng của tế bào).
2. Sự tổng hợp thể ketone: HMG CoA được phân tách bởi HMG CoA lyase để tạo ra acetoacetate và acetyl CoA, như được thể hiện trong Hình 22. Acetoacetate có thể được khử để hình thành 3-hydroxybutyrate với NADH là chất cho electron. (Chú ý: Bởi vì các thể ketone thì không liên kết với CoA nên chúng có thể đi qua màng trong ty thể). Acetoacetate cũng có thể được decarboxyl hóa một cách tự phát trong máu để hình thành nên acetone, một hợp chất không chuyển hóa về mặt sinh học, dễ bay hơi mà có thể được phát hiện trong hơi thở. Cân bằng giữa acetoacetate và 3-hydroxybutyrate được xác định bởi tỷ số NAD+/NADH. Bởi vì tỷ số này thì thấp trong suốt quá trình oxy hóa acid béo nên sự tổng hợp 3-hydroxybutyrate thì được ưu tiên.
B. Sự sử dụng ketone bởi các mô ngoại vi: sự phân giải ketone
Mặc dù gan luôn tổng hợp các mức thấp của các thể ketone nhưng sự sản xuất của chúng tăng lên trong suốt quá trình nhịn ăn khi các thể ketone được cần đến để cung cấp năng lượng cho các mô ngoại vi. 3-hydroxybutyrate được oxy hóa thành acetoacetate bởi 3-hydroxybutyrate dehydrogenase, tạo ra NADH (Hình 23). Acetoacetate sau đó được cung cấp một phân tử CoA thu được từ succinyl CoA bởi succinyl CoA:acetoacetate CoA transferase (thiophorase). Phản ứng này có thể đảo ngược nhưng sản phẩm, acetoacetyl CoA, thì được loại bỏ một cách chủ động bởi sự phân tách của nó thành hai acetyl CoA bởi thiolase. Điều này thúc đẩy phản ứng thuận xảy ra. Các mô ngoại gan, bao gồm cả não bộ nhưng ngoại trừ các tế bào thiếu ty thể (như các tế bào hồng cầu [RBCs]), oxy hóa một cách hiệu quả acetoacetate và 3-hydroxybutyrate theo cách này. Ngược lại, mặc dù gan sản xuất các thể ketone một cách chủ động nhưng nó thiếu thiophorase và vì thế, không thể sử dụng các thể ketone như là nguồn năng lượng.

C. Sự sản xuất quá mức thể ketone trong đái tháo đường
Khi tốc độ hình thành của các thể ketone lớn hơn tốc độ sử dụng chúng thì các mức của chúng bắt đầu tăng lên trong máu (tăng ketone máu [ketonemia]) và cuối cùng, trong nước tiểu (tăng ketone niệu [ketonuria]). Điều này được nhận thấy thường xuyên nhất trong các trường hợp đái tháo đường type 1 không kiểm soát (type 1 diabetes mellitus – T1D), khi mà nồng độ các thể ketone trong máu có thể đạt đến 90 mg/dl (so với <3mg/dl ở những người bình thường), và sự bài tiết trong nước tiểu của các thể ketone có thể cao đến 5,000 mg/24 giờ. Sự tăng lên của nồng độ thể ketone trong máu có thể gây ra toan máu (acidemia). (Chú ý: Nhóm carboxyl của một thể ketone có pKa là khoảng 4. Vì thế, mỗi thể ketone mất một proton [H+] khi nó tuần hoàn trong máu, làm hạ pH máu. Ngoài ra, ở T1D không được kiểm soát, sự mất glucose và các thể ketone trong nước tiểu gây ra sự dehydrat hóa. Vì thế, tăng số lượng H+ tuần hoàn trong một thể tích huyết tương giảm có thể gây ra một tình trạng nhiễm toan nghiêm trọng [ketoacidosis – nhiễm toan ketone, Hình 24] được gọi là nhiễm toan ketone do đái tháo đường [diabetic ketoacidosis – DKA]). Một triệu chứng thường gặp của DKA là một hơi thở có mùi trái cây, do sự tăng sản xuất acetone. Tình trạng nhiễm toan ketone cũng có thể được thấy trong những trường hợp nhịn ăn kéo dài và sự tiêu thụ ethanol quá mức.

VI. Tổng hợp bài viết

- Một acid béo, nhìn chung là một hydrocarbon chuỗi thẳng với một nhóm carboxyl tận cùng, có thể là bão hòa hoặc không bão hòa.
- Hai acid béo không bão hòa là các thiết yếu trong chế độ ăn: linoleic acid và α-linolenic acid.
- Các acid béo được tổng hợp trong bào tương gan sau một bữa ăn chứa quá nhiều carbohydrate và protein.
- Các carbons sử dụng để tổng hợp các acid béo được cung cấp bởi acetyl CoA, năng lượng cung cấp bởi bởi ATP và các đương lượng khử cung cấp bởi bởi NADPH (Hình 25) được sản xuất bởi con đường pentose phosphate và malic enzyme.
- Citrate mang các đơn vị acetyl 2-carbon từ chất nền ty thể đến bào tương.
- Bước điều hòa trong sự tổng hợp acid béo là sự carboxyl hóa của acetyl CoA thành malonyl CoA bởi ACC yêu cầu biotin và ATP.
- Citrate hoạt hóa ACC về mặt dị lập thể và palmitoyl CoA có vai trò ức chế nó. ACC cũng có thể được hoạt hóa bởi insulin và bất hoạt bởi AMPK trong đáp ứng với epinephrine, glucagon hoặc một sự tăng lên trong AMP.
- Các bước còn lại trong sự tổng hợp acid béo được xúc tác bởi FAS, enzyme giúp sản xuất ra palmitoyl CoA bằng cách thêm các đơn vị 2-carbon từ malonyl CoA vào trong một loạt các chất nhận acyl.
- Các acid béo có thể được kéo dài và giảm bão hòa trong SER.
- Khi các acid béo được cần để sinh năng lượng, HSL (hoạt hóa bởi epinephrine và ức chế bởi insulin), cùng với các lipases khác, thoái hóa TAG tích trữ trong các tế bào mỡ.
- Các acid béo được mang bởi albumin huyết thanh đến gan và các mô ngoại vi, nơi mà sự oxy hóa của chúng sẽ cung cấp năng lượng. Khung glycerol của TAG thoái hóa được mang bởi máu đến gan, nơi mà nó đóng vai trò như là một tiền thân của quá trình tân tạo đường.
- Sự thoái hóa acid béo (sự oxy hóa β) xảy ra trong các ty thể.
- Sự vận chuyển của carnitine (carnitine shuttle) được cần đến để vận chuyển các acid béo chuỗi dài từ bào tương đến chất nền ty thể. CPT-I bị ức chế bởi malonyl CoA, bằng cách đó, ngăn cản sự tổng hợp và thoái hóa tự phát của các acid béo.
- Sự oxy hóa β acid béo trong ty thể tạo ra acetyl CoA, NADH và FADH2.
- Bước đầu tiên trong sự oxy hóa β được xúc tác bởi một trong 4 acyl CoA dehydrogenases, mỗi trong số đó có tính đặc hiệu độ dài chuỗi.
- Sự thiếu hụt MCAD gây ra một sự giảm trong quá trình oxy hóa acid béo, từ đó, gây ra hạ ketone máu (hypoketonemia) và hạ đường máu (hypoglycemia) nghiêm trọng.
- Sự oxy hóa các acid béo có số lẻ carbon tạo ra propionyl CoA, thành phần mà được carboxyl hóa thành methylmalonyl CoA (bởi propionyl CoA carboxylase yêu cầu biotin và ATP), chất này sau đó được chuyển thành succinyl CoA (một tiền thân tân tạo đường) bởi methylmalonyl CoA mutase yêu cầu vitamin B12.
- Một lỗi di truyền trong tình trạng thiếu hụt mutase hoặc vitamin B12 gây ra nhiễm toan máu và nhiễm toan nước tiểu do methylmalonic. Sự oxy hóa β của các acid béo không bão hòa cần thêm các enzymes.
- Sự oxy hóa β của VLCFA và sự oxy hóa α của một acid béo phân nhánh xảy ra trong peroxisome.
- Các sự suy giảm tương ứng của các quá trình trên gây ra bệnh loạn dưỡng chất trắng thượng thận liên kết NST X và bệnh Refsum.
- Sự oxy hóa ω, bình thường là một con đường nhỏ, xảy ra trong SER.
- Ty thể gan có thể chuyển acetyl CoA có nguồn gốc từ sự oxy hóa chất béo thành acetoacetate và 3-hydroxybutyrate (các thể ketone [ketone bodies]).
- Các mô ngoại vi sở hữu các ty thể có thể oxy hóa 3-hydroxybutyrate thành acetoacetate, chất mà có thể được phân tách thành 2 acetyl CoA, bằng cách đó tạo ra năng lượng cho tế bào.
- Không giống các acid béo, các thể ketone được sử dụng bởi não bộ và vì thế, là nguồn nguyên liệu quan trọng trong suốt quá trình nhịn ăn.
- Bởi vì gan thiếu thiophorase cần để thoái hóa các thể ketone nên các thể ketone được tổng hợp một cách đặc hiệu cho các mô ngoại vi.
- Nhiễm toan ketone xảy ra khi tốc độ hình thành thể ketone thì lớn hơn tốc độ sử dụng , như được quan sát thấy trong đái tháo đường type 1 không kiểm soát.
Các bạn có thể xem bài viết mới trên Facebook tại đây: https://www.facebook.com/profile.php?id=61550892771585
Các bạn có thể xem bài viết trước tại đây: https://docsachxyz.com/chuyen-hoa-acid-beo-triacylglycerol-va-the-ketone-phan-2/
Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!