Các thuốc lợi niệu và các cơ chế hoạt động của chúng
Các thuốc lợi niệu làm tăng mức thể tích nước tiểu bài tiết, giống như tên của chúng. Hầu hết các thuốc lợi niệu cũng làm tăng sự bài tiết trong nước tiểu của các chất tan, đặc biệt là natri và chloride. Trong thực tế, hầu hết các thuốc lợi niệu được sử dụng trên lâm sàng hoạt động bằng cách làm giảm sự tái hấp thu natri của ống thận, điều mà gây ra lợi niệu natri (tăng natri thải ra), cuối cùng, gây ra lợi niệu (tăng lượng nước thải ra). Nghĩa là, trong hầu hết các trường hợp, lượng nước thải ra tăng lên xảy ra thứ phát sau sự ức chế tái hấp thu natri của ống thận bởi vì natri vẫn còn trong các ống thận tác động về mặt thẩm thấu để làm giảm sự tái hấp thu nước. Bởi vì sự tái hấp thu của ống thận đối với nhiều chất tan, như kali, chloride, magnesium và calcium thì cũng bị ảnh hưởng thứ cấp bởi sự tái hấp thu natri nên nhiều thuốc lợi niệu cũng làm tăng sự bài tiết của thận đối với các chất tan này.
Thuốc lợi niệu sử dụng trên lâm sàng thường gặp nhất là làm giảm thể tích dịch ngoại bào, đặc biệt là trong các bệnh liên quan với phù và trong tăng huyết áp. Như được bàn đến trong loạt bài viết trước, sự mất natri khỏi cơ thể chủ yếu làm giảm thể tích dịch ngoại bào; vì thế, lợi niệu thường được sử dụng trong các tình trạng lâm sàng mà trong đó thể tích dịch ngoại bào tăng lên.
Một số thuốc lợi niệu có thể làm tăng thể tích nước tiểu nhiều hơn 20 lần trong một vài phút sau khi chúng được sử dụng. Tuy nhiên, tác động của hầu hết các thuốc lợi niệu lên sự bài tiết muối và nước của thận giảm xuống trong vòng một vài ngày do sự hoạt hóa của các cơ chế đền bù được khởi động bởi sự giảm thể tích dịch ngoại bào (Hình 1). Ví dụ, một sự giảm trong thể tích dịch ngoại bào có thể làm giảm áp suất động mạch và mức lọc cầu thận (glomerular filtration rate – GFR) và làm tăng sự bài tiết renin và sự hình thành angiotensin II (Ang II); tất cả các đáp ứng này cùng với nhau cuối cùng sẽ điều khiển các tác động dài hạn của thuốc lợi niệu lên thể tích nước tiểu. Vì thế, ở trạng thái ổn định, thể tích nước tiểu trở nên bằng với lượng hấp thu, nhưng chỉ sau các sự giảm trong áp suất động mạch và thể tích dịch ngoại bào xảy ra, mà làm giảm tăng huyết áp hay phù mà thúc đẩy việc sử dụng các thuốc lợi niệu ban đầu.
Nhiều thuốc lợi niệu có sẵn để sử dụng trên lâm sàng có các cơ chế hoạt động khác nhau và vì thế, ức chế sự tái hấp thu của ống thận ở các vị trí khác nhau dọc theo nephron thận.
Các loại thuốc lợi niệu thông thường, các cơ chế hoạt động và các vị trí ống thận tác động của chúng được thể hiện trong Bảng 1.
Các thuốc lợi niệu thẩm thấu làm giảm sự tái hấp thu nước bằng cách làm tăng áp suất thẩm thấu của dịch ống thận
Sự tiêm các chất vào trong máu mà được lọc bởi các mao mạch cầu thận mà không được tái hấp thu một cách dễ dàng bởi ống thận, như urea, mannitol và sucrose, gây ra một sự tăng lên đáng kể trong nồng độ các chất hoạt động về mặt thẩm thấu trong ống thận. Áp suất thẩm thấu của các chất tan này sau đó làm giảm sự tái hấp thu nước, đẩy các lượng lớn dịch ống thận vào trong nước tiểu.
Các thể tích nước tiểu lớn cũng được hình thành trong các bệnh nhất định liên quan với các chất tan dư thừa mà không được tái hấp thu từ ống thận. Ví dụ, khi nồng độ glucose máu tăng đến các mức cao trong đái tháo đường, tải lọc glucose vào trong các ống thận vượt quá khả năng của nó trong việc tái hấp thu glucose (nghĩa là, quá mức vận chuyển tối đa [transport maximum] đối với glucose). Trên một nồng độ glucose huyết tương là khoảng 250 mg/dl thì một ít glucose thêm sẽ được tái hấp thu bởi các ống thận; còn lượng glucose dư thừa vẫn ở trong ống thận, đóng vai trò như là một thuốc lợi niệu thẩm thấu và làm tăng mức lưu lượng nước tiểu. Vì thế, một trong số các dấu hiệu của đái tháo đường không kiểm soát là đa niệu (polyuria) (đi tiểu thường xuyên), mà được cân bằng bởi một mức hấp thu dịch cao (chứng uống nhiều [polydipsia]) thứ phát sau khi mất nước, tăng nồng độ thẩm thấu dịch ngoại bào và sự hoạt hóa của cơ chế khát.
Lợi niệu quai làm giảm sự tái hấp thu natri-chloride-kali trong nhánh lên dày của quai Henle
Furosemide, ethacrynic acid và bumetanide là các thuốc lợi niệu mạnh mẽ mà làm giảm sự tái hấp thu trong nhánh lên dày của quai Henle bằng cách chặn chất đồng vận chuyển 1-natri, 2-chloride, 1-kali nằm trong màng lòng của các tế bào biểu mô. Các thuốc lợi niệu quai này là trong số các thuốc lợi niệu mạnh mẽ nhất được sử dụng trên lâm sàng.
Bằng cách chặn sự đồng vận chuyển natri-chloride-kali trong màng lòng của quai Henle, thuốc lợi niệu quai làm tăng sự bài tiết trong nước tiểu của natri, chloride, kali và các chất điện giải khác, cũng như là nước, vì hai lý do: (1) chúng làm tăng đáng kể các lượng chất tan được vận chuyển đến các phần xa của nephron và các chất tan này đóng vai trò như là các chất thẩm thấu để ngăn cản sự tái hấp thu nước; và (2) chúng phá vỡ hệ thống nhân ngược dòng bằng cách làm giảm sự hấp thu của các ions từ quai Henle vào trong khoảng kẽ tủy thận, bằng cách đó, làm giảm nồng độ thẩm thấu của dịch kẽ tủy thận. Vì thế, lợi niệu quai làm suy giảm khả năng của các thận trong việc cô đặc hay pha loãng nước tiểu. Sự pha loãng nước tiểu bị suy giảm bởi vì sự ức chế tái hấp thu natri và chloride trong quai Henle làm cho nhiều hơn các ion này được bài tiết, cùng với lượng nước tăng lên được bài tiết. Khả năng cô đặc nước tiểu bị suy giảm bởi vì nồng độ dịch kẽ tủy thận của các ions này và vì thế, nồng độ thẩm thấu tủy thận, bị suy giảm. Kết quả, sự tái hấp thu dịch từ các ống thu thập bị giảm, vì thế, khả năng cô đặc tối đa của các thận cũng bị giảm đáng kể. Ngoài ra, nồng độ thẩm thấu dịch kẽ thận giảm làm giảm sự tái hấp thu nước từ nhánh xuống quai Henle. Do nhiều tác động này, 20% đến 30% dịch lọc cầu thận có thể được đưa vào trong nước tiểu, làm cho sự bài tiết nước tiểu, dưới các tình trạng cấp tính, là gấp 25 lần so với bình thường trong ít nhất một vài phút.
Lợi niệu thiazide ức chế sự tái hấp thu natri-chloride trong đoạn đầu ống lượn xa
Các dẫn xuất thiazide, như chlorothiazide, tác động chủ yếu lên đoạn đầu ống lượn xa để chặn chất đồng vận chuyển natri-chloride trong màng lòng của các tế bào ống thận. Dưới các điều kiện thuận lợi, các thuốc này có thể gây ra một tối đa là 5% đến 10% dịch lọc cầu thận đi vào trong nước tiểu, mà gần bằng lượng natri bình thường được tái hấp thu bởi các ống lượn xa.
Các chất ức chế carbonic anhydrase chặn sự tái hấp thu natri bicarbonate
Acetazolamide ức chế enzyme carbonic anhydrase, mà cần thiết cho sự tái hấp thu của bicarbonate (HCO3–) trong ống thận, như được nói đến trong loạt bài viết trước. Carbonic anhydrase thì đặc biệt nhiều trong ống lượn gần, vị trí chủ yếu cho hoạt động của các chất ức chế carbonic anhydrase. Một ít carbonic anhydrase cũng xuất hiện trong các tế bào ống thận khác, như trong các tế bào xen kẽ của vi ống thu thập.
Bởi vì sự bài tiết ion hydrogen (H+) và sự tái hấp thu HCO3– trong ống lượn gần được bắt cặp với sự tái hấp thu natri thông qua cơ chế đối vận chuyển natri-hydrogen trong màng lòng nên làm giảm sự tái hấp thu HCO3– cũng sẽ làm giảm sự tái hấp thu natri. Sự chặn tái hấp thu natri và HCO3– từ dịch ống thận làm cho các ion này nằm trong ống thận và đóng vai trò như là một thuốc lợi niệu thẩm thấu. Có thể dự đoán được, một bất lợi của các chất ức chế carbonic anhydrase chinh là chúng gây ra một ít mức độ nhiễm toan do mất quá mức HCO3– trong nước tiểu.
Các thuốc đối kháng thụ cảm thể mineralocorticoid làm giảm sự tái hấp thu natri từ và sự bài tiết kali vào trong các vi ống thu thập
Spironolactone và eplerenone là các thuốc đối kháng thụ cảm thể mineralocorticoid mà tranh chấp với aldosterone đối với các vị trí liên kết thụ cảm thể trong các tế bào biểu mô vi ống thu thập và ống thu thập và vì thế, có thể làm giảm sự tái hấp thu của natri và sự bài tiết của kali trong các đoạn ống này. Kết quả, natri vẫn ở trong các ống thận và đóng vai trò như là một thành phần lợi niệu thẩm thấu, gây ra sự tăng bài tiết nước, cũng như là natri. Bởi vì các thuốc này cũng chặn tác động của aldosterone trong việc tăng cường sự bài tiết kali trong ống thận nên chúng cũng làm giảm sự bài tiết kali.
Các thuốc đối kháng thụ cảm thể mineralocorticoid cũng gây ra sự di chuyển của kali từ các tế bào vào trong dịch ngoại bào. Trong một số trường hợp, sự di chuyển này làm cho nồng độ kali dịch ngoại bào tăng quá mức. Vì lý do này, spironolactone và các thuốc đối kháng thụ cảm thể mineralcorticoid khác được gọi là các thuốc lợi niệu giữ kali (potassium-sparing diuretics). Nhiều trong số các thuốc lợi niệu khác gây ra sự mất kali trong nước tiểu, ngược lại với các thuốc đối kháng thụ cảm thể mineralocorticoid mà hạn chế sự mất kali.
Các thuốc chặn kênh natri làm giảm sự tái hấp thu natri trong các vi ống thu thập
Amiloride và triamterene cũng ức chế sự tái hấp thu natri và sự bài tiết kali trong các vi ống thu thập tương tự với các tác động của spironolactone. Tuy nhiên, ở cấp độ tế bào, các thuốc này tác động một cách trực tiếp để chặn sự đi vào của natri vào trong các kênh natri của màng lòng của các tế bào biểu mô của vi ống thu thập. Do sự giảm đi vào của natri vào trong các tế bào biểu mô này nên cũng có một sự vận chuyển natri giảm qua các màng đáy-bên của tế bào và vì thế, hoạt động của bơm natri-kali-adenosine triphosphatase (Na+-K+ ATPase) giảm. Hoạt động giảm này làm giảm sự vận chuyển kali vào trong các tế bào và cuối cùng làm giảm sự bài tiết của kali vào bên trong dịch ống thận. Vì lý do này, các thuốc chặn kênh natri cũng là các thuốc lợi niệu giữ kali và làm giảm sự bài tiết trong nước tiểu của kali.
Các bệnh thận
Các bệnh của thận là trong số các nguyên nhân tử vong và tàn tật quan trọng nhất ở nhiều quốc gia trên khắp thế giới. Ví dụ, trong năm 2018, hơn 14% người trưởng thành ở Hoa Kỳ, hay hơn 30 triệu người được ước tính là có bệnh thận mạn và nhiều triệu người khác có tổn thương thận cấp tính hoặc các dạng ít nghiêm trọng hơn của rối loạn chức năng thận.
Các bệnh thận nghiêm trọng có thể được phân thành hai loại:
1. Tổn thương thận cấp tính (acute kidney injury – AKI), trong đó có một sự mất đột ngột chức năng thận trong vòng một vài ngày. Thuật ngữ suy thận cấp tính (acute renal failure) thường được sử dụng cho tổn thương thận cấp tính nặng, trong đó các thận có thể đột ngột dừng hoạt động hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn, cần liệu pháp thay thế thận như thẩm phân máu, như được nói đến sau trong loạt bài viết này. Trong một số trường hợp, những bệnh nhân mắc AKI cuối cùng có thể hồi phục chức năng thận gần như bình thường.
2. Bệnh thận mạn tính (chronic kidney disease – CKD), trong đó có một sự mất chức năng tiến triển của ngày càng nhiều nephron mà dần dần làm giảm chức năng thận tổng quan.
Bên trong hai loại chung này thì có nhiều bệnh thận cụ thể có thể ảnh hưởng đến các mạch máu thận, các cầu thận, các ống thận, khoảng kẽ thận và các phần của đường tiết niệu bên ngoài thận, bao gồm các niệu quản và bàng quang. Trong loạt bài viết này, chúng ta sẽ nói đến các bất thường sinh lý cụ thể mà xảy ra trong một số loại bệnh thận quan trọng hơn.
Tổn thương thận cấp tính
Các nguyên nhân của AKI thường được chia thành ba loại chính:
1. AKI do giảm máu cung cấp đến các thận. Tình trạng này thường được gọi là AKI trước thận (prerenal AKI) để phản ánh một bất thường xuất phát từ bên ngoài các thận. Ví dụ, AKI trước thận có thể là kết quả của suy tim có giảm cung lượng tim và huyết áp thấp hay các tình trạng liên quan với giảm thể tích máu và huyết áp thấp, như chảy máu nặng.
2. AKI tại thận (intrarenal AKI) do các bất thường bên trong chính các thận, bao gồm các bất thường mà ảnh hưởng đến các mạch máu, các cầu thận hay các ống thận.
3. AKI sau thận (postrenal AKI) do sự tắc nghẽn của hệ thống thu thập tiết niệu ở bất cứ đâu từ các đài thận đến đường ra từ bàng quang. Các nguyên nhân thường gặp nhất của tắc nghẽn đường tiết niệu bên ngoài thận là sỏi thận, được gây ra bởi sự lắng đọng của calcium, urate hay cystine.
Trong một số nguyên nhân quan trọng của AKI, như nhiễm trùng huyết, các bất thường trước thận (như giảm huyết áp) và tại thận (tổn thương nội mô và ống thận) có thể xảy ra một cách đồng thời.
Tổn thương thận cấp trước thận được gây ra bởi giảm lưu lượng máu đến thận
Các thận bình thường nhận một sự cấp máu dồi dào là khoảng 1100 ml/phút hay khoảng 20% đến 25% cung lượng tim. Mục đích chính của lưu lượng máu cao này đến các thận là cung cấp đủ huyết tương cho các mức độ lọc cao mà cần cho sự điều hòa hiệu của quả các dịch cơ thể và các nồng độ chất tan. Vì thế, lưu lượng máu thận giảm thường được kèm theo bởi GFR giảm và mức bài tiết nước và các chất tan trong nước tiểu giảm. Kết quả, các tình trạng mà làm giảm cấp tính dòng máu đến các thận thường gây ra thiểu niệu (oliguria), đề cập đến tình trạng mức bài tiết trong nước tiểu giảm bên dưới mức ăn vào của nước và các chất tan. Tình trạng này gây ra sự tích tụ của nước và các chất tan trong các dịch cơ thể. Nếu như lưu lượng máu thận bị giảm đáng kể, sự ngừng hoàn toàn bài tiết nước tiểu có thể xảy ra, một tình trạng mà được gọi là vô niệu (anuria).
Miễn là lưu lượng máu thận không giảm xuống dưới khoảng 20% đến 25% so với bình thường, AKI thường có thể được đảo ngược nếu như nguyên nhân của thiếu máu được điều chỉnh trước khi tổn thương đối với các tế bào thận xảy ra. Không giống như một số mô, thận có thể chịu được một sự giảm tương đối lớn trong lưu lượng máu trước khi có tổn thương lớn đối với các tế bào thận. Nguyên nhân đối với hiện tượng này chính là khi lưu lượng máu thận bị giảm xuống, GFR và lượng natri chloride được lọc bởi các cầu thận (cũng như là mức lọc của nước và các chất điện giải khác) bị giảm. Điều này làm giảm lượng natri chloride mà phải được tái hấp thu bởi các ống thận, quá trình mà sử dụng hầu hết năng lượng và oxygen được tiêu thụ bởi thận bình thường. Vì thế, khi lưu lượng máu thận và GFR máu thận giảm, sự tiêu thụ oxygen của thận cũng bị giảm. Khi GFR tiệm cận 0, sự tiêu thụ oxygen của thận tiệm cận đến mức mà cần để giữ cho các tế bào ống thận còn sống khi chúng đang không tái hấp thu natri. Khi lưu lượng máu bị giảm bên dưới yêu cầu cơ bản này, thường dưới 20% đến 25% của lưu lượng máu thận bình thường, các tế bào thận trở nên hạ oxygen và các sự giảm nhiều hơn trong lưu lượng máu thận, nếu kéo dài, sẽ gây ra tổn thương hoặc thậm chí chết các tế bào thận, đặc biệt là các tế bào biểu mô ống thận.
Nếu như nguyên nhân của AKI trước thận không được điều chỉnh và thiếu máu thận kéo dài hơn một vài giờ, loại suy thận này có thể tiến triển thành AKI tại thận như được nói đến sau này. Sự giảm cấp tính trong lưu lượng máu thận là nguyên nhân thường gặp của AKI ở bệnh nhân nhập viện, đặc biệt là những người mà có tổn thương nặng dai dẳng. Bảng 2 cho thấy một số nguyên nhân thường gặp của lưu lượng máu thận giảm và AKI trước thận.
Tổn thương thận cấp tính tại thận được gây ra bởi các bất thường trong thận
Các bất thường mà có nguồn gốc trong thận và làm giảm lượng nước tiểu một cách đột ngột rơi vào trong loại AKI tại thận (intrarenal AKI). Loại AKI này có thể được phân loại tiếp thành: (1) các tình trạng mà làm tổn thương các mao mạch cầu thận hoặc các mạch máu thận nhỏ khác; (2) các tình trạng mà làm tổn thương biểu mô ống thận; và (3) các tình trạng mà làm tổn thương khoảng kẽ thận. Loại phân loại này đề cập đến vị trí chính của tổn thương nhưng bởi vì hệ thống mạch máu và hệ thống ống thận thì phụ thuộc lẫn nhau về mặt chức năng nên tổn thương đối với các mạch máu thận có thể dẫn đến tổn thương ống thận và tổn thương ống thận ban đầu có thể dẫn đến tổn thương của các mạch máu thận. Một số nguyên nhân của tổn thương thận cấp tính tại thận được liệt kê trong Bảng 3.
Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!
