III. Glucagon
Glucagon là một peptide hormone được bài tiết bởi các tế bào α của các tiểu đảo Langerhans của tụy. Glucagon, cùng với epinephrine, norepinephrine, cortisol và hormone tăng trưởng (các hormone đối điều hòa [counterregulatory hormones]), đối kháng lại nhiều hoạt động của insulin (Hình 1). Quan trọng nhất, glucagon đóng vai trò duy trì các mức glucose máu bởi sự hoạt hóa quá trình phân giải glycogen và quá trình tân tạo đường. Glucagon bao gồm 29 amino acids được sắp xếp trong một chuỗi polypeptide đơn. (Chú ý: Không giống insulin, trình tự amino acid của glucagon thì giống nhau trong tất cả các loài động vật có vú được kiểm tra cho đến hiện tại). Glucagon được tổng hợp dưới dạng một phân tử tiền thân lớn (preproglucagon) mà được chuyển thành glucagon thông qua một chuỗi các sự phân tách về mặt phân giải protein chọn lọc, tương tự với những gì được mô tả trong sinh tổng hợp insulin (xem Hình 3, phần 1). Ngược lại với insulin, preproglucagon được xử lý thành các sản phẩm khác nhau trong các mô khác nhau, ví dụ, GLP-1 trong các tế bào L của ruột. Giống như insulin, glucagon có một thời gian bán hủy ngắn.
A. Sự tăng bài tiết
Tế bào α thì đáp ứng với nhiều loại kích thích khác nhau mà truyền tín hiệu hạ đường huyết thực sự hoặc tiềm tàng (Hình 2). Cụ thể, sự bài tiết glucagon được tăng lên bởi mức glucose trong máu thấp, amino acids và catecholamines.
1. Glucose máu thấp: Một sự giảm trong nồng độ glucose huyết tương là kích thích chủ yếu cho sự giải phóng glucagon. Trong suốt một quá trình nhịn ăn qua đêm hoặc nhịn ăn kéo dài, các mức glucagon tăng lên để ngăn cản sự hạ đường huyết (xem phần IV bên dưới cho một sự bàn luận về hạ đường huyết).
2. Amino acids: Amino acids (như arginine) có nguồn gốc từ một bữa ăn chứa protein kích thích sự giải phóng của glucagon. Glucagon ngăn cản sự hạ đường huyết một cách hiệu quả mà sẽ xảy ra do sự tăng sự bài tiết insulin mà cũng xảy ra sau một bữa ăn protein.
3. Catecholamines: Các mức tăng lên của epinephrine (từ tủy thượng thận), norepinephrine (từ sự chi phối giao cảm của tuyến tụy) tuần hoàn, hoặc cả hai sẽ kích thích sự giải phóng glucagon. Vì thế, trong suốt các giai đoạn stress sinh lý, các mức catecholamines tăng lên có thể điều khiển tác động lên tế bào α của các cơ chất tuần hoàn. Trong các trường hợp này, bất kể nồng độ của glucose máu, các mức glucagon được tăng lên trước khi việc sử dụng glucose tăng lên. Ngược lại, các mức insulin bị giảm xuống.
B. Sự bài tiết giảm
Sự bài tiết glucagon bị giảm một cách đáng kể bởi mức glucose máu tăng lên và bởi insulin. Cả hai chất đều được tăng lên theo sau sự tiêu hóa glucose hay một bữa ăn giàu carbohydrate (Hình 5, phần 1). Sự điều hòa sự bài tiết glucagon được tóm tắt trong Hình 2.
C. Các tác động chuyển hóa
Glucagon là một hormone dị hóa mà tăng cường sự duy trì các mức glucose máu. Mục đích chính của nó là gan. Glucagon cũng có một tác động trong sự huy động và sự sử dụng FA trong mô mỡ và mô cơ.
1. Các tác động lên chuyển hóa carbohydrate: Sự truyền tĩnh mạch glucagon dẫn đến một sự tăng lên ngay lập tức trong glucose máu. Kết quả này là do một sự tăng lên trong sự thoái hóa của các tích trữ glycogen của gan và một sự tăng lên trong quá trình tân tạo đường. Trong suốt thời gian ban ngày, các mức glucose máu sau bữa ăn được duy trì chủ yếu bởi sự phân giải glycogen của gan, với mức glucose máu thêm được cung cấp bởi quá trình tân tạo đường. Bởi vì khoảng thời gian giữa các bữa ăn thì dài hơn khi chúng ta ngủ và các tích trữ glycogen trở nên bị giới hạn hơn nên quá trình tăng tạo đường tăng lên để cung cấp nhiều hơn glucose máu khi đêm diễn ra. Glucagon cũng ức chế quá trình đường phân bằng cách làm giảm các mức của chất hoạt hóa dị lập thể PKF-1, fructose 2,6-bisphosphate.
2. Các tác động lên chuyển hóa lipid: Tác động chủ yếu của glucagon lên chuyển hóa lipid là sự ức chế tổng hợp FA (acid béo) thông quá sự phosphoryl hóa và sự bất hoạt tiếp theo của ACC bởi protein kinase được hoạt hóa bởi adenosine monophosphate (AMP). Sự giảm kết quả trong sự sản xuất malonyl CoA loại bỏ sự ức chế lên carnitine palmitoyltransferase-1, mà cần cho sự vận chuyển FA chuỗi dài vào trong chất nền ty thể cho sự oxy hóa β. Glucagon cũng đóng một vai trò trong sự phân giải lipid trong các tế bào mỡ, nhưng các chất hoạt hóa chính của lipase nhạy cảm hormone (thông qua sự phosphoryl hóa bởi protein kinase A) là các catecholamines. FA tự do được huy động bởi các tế bào mỡ được thu nhận bởi mô gan và mô cơ và được oxy hóa thành acetyl CoA. Gan sử dụng acetyl CoA trong sự tổng hợp thể ketone. Các tế bào cơ sẽ sử dụng acetyl CoA để tạo năng lượng. Glucagon và catecholamines cũng hoạt hóa LL trong các mô cơ xương và tim, cho phép sự hấp thu FA từ các phức hợp VLDL ở trạng thái nhịn ăn. Lưu ý rằng glucagon kích thích sự cô lập nội bào của GLUT-4, điều đó có nghĩa là các mô cơ sẽ tăng sử dụng acid béo như là một nguồn năng lượng.
3. Các tác động lên chuyển hóa protein: Glucagon làm tăng sự hấp thu các amino acids bởi gan mà được cung cấp bởi cơ, gây ra sự tăng có mặt sẵn các khung carbon cho quá trình tân tạo đường. Kết quả, các mức amino acids trong huyết tương bị giảm xuống.
D. Cơ chế
Glucagon kết hợp với các thụ cảm thể bắt cặp G protein có ái tính cao (GPCRs) trên màng tế bào của các tế bào gan. GPCR đối với glucagon thì khác so với GPCR mà liên kết epinephrine. (Chú ý: Các thụ cảm thể epinephrine, chứ không phải glucagon, được tìm thấy trên cơ xương). Sự liên kết glucagon gây ra sự hoạt hóa của adenylyl cyclase trong màng tế bào (Hình 3). Điều này gây ra một sự tăng lên trong AMP vòng (cAMP), chất mà cuối cùng sẽ hoạt hóa protein kinase A phụ thuộc cAMP và làm tăng sự phosphoryl hóa của các enzyme đặc hiệu hoặc các proteins khác. Trình tự làm tăng các hoạt động enzyme này gây ra sự hoạt hóa hoặc ức chế qua trung gian phosphoryl hóa của các enzyme điều hòa quan trọng liên quan đến chuyển hóa carbohydrate và lipid. Một ví dụ của trình tự như vậy trong sự thoái hóa glycogen được thể hiện trong bài viết trước. (Chú ý: Glucagon, giống như insulin, tác động đến sự phiên mã gene; ví dụ, glucagon cảm ứng biểu hiện của phosphoenolpyruvate carboxykinase).
IV. Hạ đường huyết (hypoglycemia)
Hạ đường huyết được đặc trưng bởi (1) các triệu chứng hệ thống thần kinh trung ương (CNS – central nervous system), bao gồm lú lẫn, sai lệch bất thường, hay hôn mê; (2) một mức glucose máu tức thời <=50 mg/dl; và (3) các triệu chứng được giải quyết trong vòng vài phút sau khi sử dụng glucose (Hình 4). Hạ đường huyết là một cấp cứu y khoa bởi vì CNS có một nhu cầu tuyệt đối đối với một sự cung cấp liên tục glucose trong máu để đóng vai trò như là một nguyên liệu chuyển hóa. Hạ đường huyết tạm thời có thể gây ra rối loạn chức năng não, ngược lại, hạ đường huyết nặng, kéo dài làm cho não bộ tổn thương. Vì thế, không ngạc nhiên khi cơ thể có nhiều cơ chế trùng lặp để ngăn cản hay sữa chửa hạ đường huyết. Các thay đổi hormone quan trọng nhất trong việc chống lại hạ đường huyết là tăng bài tiết glucagon và catecholamines, kết hợp với giảm bài tiết insulin.
A. Các triệu chứng
Các triệu chứng của hạ đường huyết có thể được chia thành hai loại. Các triệu chứng adrenergic (thần kinh, tự động), như lo lắng, đánh trống ngực, run rẩy và đổ mồ hôi, được điều hòa bởi sự giải phóng catecholamine (chủ yếu là epinephrine) mà được điều hòa bởi vùng hạ đồi trong đáp ứng với hạ đường huyết. Các triệu chứng adrenergic thường xuất hiện khi các mức glucose máu giảm một cách đột ngột. Loại các triệu chứng hạ đường huyết thứ hai là hạ glucose thần kinh (neuroglycopenia). Sự giảm vận chuyển glucose đến não (neuroglycopenia) gây ra sự giảm chức năng não, gây ra đau đầu, lú lẫn, nói líu lưỡi, co giật, hôn mê và tử vong. Các triệu chứng hạ glucose thần kinh thường do một sự giảm dần dần trong mức glucose máu, thường đến các mức <50 mg/dl. Sự giảm chậm trong mức glucose làm thiếu nguyên liệu cho CNS nhưng không khơi mào một đáp ứng adrenergic đầy đủ.
B. Các hệ thống điều hòa glucose
Con người có hai hệ thống điều hòa glucose trùng lặp mà được hoạt hóa bởi hạ đường huyết: (1) các tế bào α của tụy, mà giải phóng glucagon, và (2) các thụ cảm thể trong vùng hạ đồi, mà đáp ứng với các nồng độ thấp một cách bất thường của glucose. Các thụ cảm thể glucose vùng hạ đồi có thể khơi mào cả sự bài tiết catecholamines (được điều hòa bởi phần giao cảm của hệ thống thần kinh tự động) và sự giải phóng của hormone kích thích vỏ thượng thận (ACTH) và hormone tăng trưởng bởi thùy trước tuyến yên (xem hình 4). (Chú ý: ACTH làm tăng sự tổng hợp và sự bài tiết cortisol trong vỏ thượng thận). Glucagon, catecholamines, cortisol và hormone tăng trưởng đôi khi được gọi là các hormones đối điều hòa (counterregulatory hormones) bởi vì mỗi trong số đó đối kháng lại hoạt động của insulin lên việc sử dụng glucose.
1. Glucagon và epinephrine: Sự bài tiết của các hormone đối điều hòa này là quan trọng nhất trong sự điều hòa nhanh, ngắn hạn của các mức glucose máu. Glucagon kích thích quá trình phân giải glycogen và quá trình tân tạo đường của gan. Epinephrine thúc đẩy quá trình phân giải glycogen và phân giải lipid. Nó ức chế sự bài tiết insulin, bằng cách đó, ngăn cản sự thu nhận glucose qua trung gian GLUT-4 bởi các mô cơ và mỡ. Epinephrine đóng một vai trò quan trọng trong hạ đường huyết khi sự bài tiết glucagon bị giảm, ví dụ, trong các giai đoạn muộn của đái tháo đường type 1. Sự ngăn cản hay sự “chỉnh sửa” hạ đường huyết bị mất khi sự bài tiết của cả glucagon và epinephrine bị suy giảm.
2. Cortisol và hormone tăng trưởng: Các hormones đối điều hòa này thì ít quan trọng hơn trong sự duy trì ngắn hạn của các nồng độ glucose máu. Tuy nhiên, chúng đóng một vai trò trong sự kiểm soát dài hạn (phiên mã) của sự chuyển hóa glucose.
C. Các loại
Hạ đường huyết có thể được chia thành 4 loại: (1) cảm ứng insulin, (2) sau bữa ăn (đôi khi được gọi là hạ đường huyết phản ứng), (3) hạ đường huyết khi đói, và (4) liên quan đến rượu.
1. Hạ đường huyết cảm ứng insulin: Hạ đường huyết xảy ra một cách thường xuyên ở những bệnh nhân mắc đái tháo đường mà đang nhận điều trị insulin, đặc biệt là những người đang cố gắng đạt được sự kiểm soát mức glucose máu chặt chẽ. Hạ đường huyết nhẹ ở những bệnh nhân hoàn toàn tỉnh táo được điều trị bởi việc sử dụng carbohydrate đường miệng. Những bệnh nhân không tỉnh táo thường được sử dụng glucagon dưới dưới da hay trong cơ (Hình 5).
2. Hạ đường huyết sau bữa ăn: Đây là dạng phổ biến thứ hai của hạ đường huyết. Nó được gây ra bởi một sự giải phóng insulin quá mức theo sau một bữa ăn, làm tăng cường hạ đường huyết tạm thời với các triệu chứng adrenergic nhẹ. Mức glucose huyết tương trở về bình thường thậm chí khi bệnh nhân không được cho ăn. Điều trị duy nhất thường được cần đến là bệnh nhân ăn các bữa ăn nhỏ thường xuyên chứ không phải ba bữa ăn lớn như thông thường.
3. Hạ đường huyết lúc đói: Glucose máu thấp trong suốt quá trình nhịn ăn thì hiếm gặp nhưng dễ xuất hiện hơn như là một vấn đề y khoa nghiêm trọng. Hạ đường huyết lúc đói, mà có khuynh hướng tạo ra các triệu chứng của hạ glucose thần kinh, có thể là do một sự giảm trong mức độ sản xuất glucose bởi quá trình phân giải glycogen hay quá trình tân tạo đường của gan. Vì thế, các mức glucose máu thấp thường được quan sát thấy ở những bệnh nhân có tổn thương tế bào gan hay thiểu năng tuyến thượng thận hay ở những người nhịn ăn mà tiêu thụ các lượng lớn ethanol (xem phần 4. bên dưới). Ngoài ra, hạ đường huyết lúc đói có thể là kết quả của một sự tăng mức độ sử dụng glucose bởi các mô ngoại vi do sự quá sản xuất của insulin bởi các khối u tụy hiếm gặp. Nếu như không điều trị, một bệnh nhân mắc hạ đường huyết lúc đói có thể mất tỉnh táo và trải qua các cơn co giật và hôn mê. (Chú ý: Các khiếm khuyết chuyển hóa bẩm sinh nhất định, như, các khiếm khuyết trong sự oxy hóa FA, sẽ gây ra hạ đường huyết lúc đói).
4. Hạ đường huyết liên quan đến rượu: Rượu (ethanol) được chuyển hóa trong gan bởi hai phản ứng oxy hóa (Hình 6). Ethanol được chuyển hóa đầu tiên thành acetaldehyde bởi dehydrogenase rượu chứa kẽm (zinc-containing alcohol dehydrogenase). Acetaldehyde được oxy hóa kế tiếp thành acetate bởi aldehyde dehydrogenase (ALDH). (Chú ý: ALDH bị ức chế bởi disulfiram, một thuốc mà được sử dụng để điều trị nghiện rượu mạn tính. Sự tăng lên kết quả trong acetaldehyde gây ra đỏ bừng mặt, nhịp tim nhanh, tăng thông khí và buồn nôn). Trong mỗi phản ứng, các electron được chuyển đến nicotinamide adenine dinucleotide oxy hóa (NAD+), gây ra một sự tăng lên trong tỉ số của dạng khử (NADH) với NAD+. Sự dồi dào của NADH tạo điều kiện cho sự khử của pyruvate thành lactate và của oxaloacetate (OAA) thành malate. Nhớ lại trong các bài viết trước là pyruvate và OAA là các cơ chất trong sự tổng hợp glucose. Vì thế, sự tăng lên trong NADH qua trung gian ethanol làm cho các tiền thân tân tạo đường này được điều hướng vào trong các con đường thay thế, gây ra sự giảm tổng hợp glucose. Điều này có thể tăng cường sự hạ đường huyết, đặc biệt là những người mà có các sự tích trữ glycogen gan cạn kiệt. (Chú ý: Sự giảm có mặt sẵn của OAA cho phép acetyl CoA được điều hướng vào trong sự tổng hợp thể ketone trong gan và có thể tạo thành nhiễm ketone do rượu mà có thể gây ra nhiễm toan ketone). Hạ đường huyết có thể tạo ra nhiều hành vi liên quan với ngộ độc rượu như kích động, giảm khả năng phán đoán và thích đánh nhau. Vì thế, tiêu thụ rượu ở những người dễ bị tổn thương (như những người nhịn ăn hoặc những người luyện tập thể thao mạnh, kéo dài) có thể gây ra hạ đường huyết mà đóng góp vào các tác động hành vi của rượu. Bởi vì tiêu thụ rượu cũng có thể làm tăng nguy cơ hạ đường huyết ở những bệnh nhân sử dụng insulin nên những người đang theo phác đồ điều trị insulin chuyên sâu thì được tư vấn về tăng nguy cơ hạ đường huyết mà nhìn chung xảy ra nhiều giờ sau khi tiêu thụ rượu.
Tiêu thụ rượu kéo dài cũng có thể gây ra gan nhiễm mỡ do rượu do sự tổng hợp TAG của gan tăng lên bắt cặp với sự giảm hình thành hoặc giải phóng của VLDL. Điều này xảy ra như là kết quả của giảm sự oxy hóa FA do một sự giảm trong tỉ số NAD+/NADH và tăng quá trình tạo lipid do tăng sự có mặt sẵn của FA (giảm dị hóa) và của glyceraldehyde 3-phosphate (dehydrogenase bị ức chế bởi tỉ số NAD+/NADH thấp). Với sự tiếp tục tiêu thụ rượu, gan nhiễm mỡ do rượu có thể tiến triển đầu tiên thành viêm gan do rượu và sau đó thành xơ gan do rượu.
V. Tóm tắt loạt bài viết
- Sự phối hợp của chuyển hóa năng lượng được kiểm soát chủ yếu bởi insulin và các hoạt động đối kháng của glucagon và catecholamines, đặc biệt là epinephrine (Hình 7). Các sự thay đổi trong các mức tuần hoàn của các hormone này cho phép cơ thể tích trữ năng lượng khi thức ăn thì dồi dào hay sử dụng năng lượng tích trữ có sẵn trong các thời gian stress sinh lý (như trong suốt các tình huống sống còn, như hạn hán).
- Insulin là một peptide hormone được tạo ra bởi các tế bào β của các tiểu đảo Langerhans của tụy. Nó bao gồm các chuỗi A và B có liên kết disulfide. Một sự tăng lên trong glucose máu là tín hiệu quan trọng nhất cho sự bài tiết insulin. Catecholamines, được bài tiết trong đáp ứng với stress, chấn thương hay gắng sức mạnh, ức chế sự bài tiết insulin.
- Insulin làm tăng sự hấp thu glucose (bởi các chất vận chuyển glucose [GLUT-4] trong mô cơ và mô mỡ) và sự tổng hợp của glycogen, protein và TAG: nó là một hormone đồng hóa. Các hoạt động này được điều hòa bởi sự liên kết với thụ cảm thể tyrosine kinase màng của nó. Sự liên kết khởi động một trình tự các đáp ứng truyền tín hiệu tế bào, bao gồm sự phosphoryl hóa của một họ các protein được gọi là các IRS proteins.
- Glucagon là một monomeric peptide hormone được tạo ra bởi các tế bào α của các tiểu đảo của tụy (cả sự tổng hợp insulin và glucagon đều liên quan đến sự hình thành của các tiền thân bất hoạt mà được phân tách để hình thành nên các hormones hoạt hóa). Glucagon, cùng với epinephrine, epinephrine, cortisol và hormone tăng trưởng (các hormone đối điều hòa), đối kháng nhiều hoạt động của insulin.
- Glucagon đóng vai trò duy trì mức glucose máu trong suốt các giai đoạn hạ đường đường huyết tiềm tàng. Glucagon làm tăng quá trình phân giải glycogen, quá trình tân tạo đường, sự oxy hóa acid béo, quá trình tạo thể ketone và sự hấp thu amino acid: nó là một hormone dị hóa. Sự bài tiết glucagon được kích thích bởi glucose máu thấp, amino acids và catecholamines. Sự bài tiết của nó bị ức chế bởi mức glucose máu tăng lên và bởi insulin.
- Glucagon liên kết với GPCRs có ái tính cao trên màng tế bào của các tế bào gan. Sự liên kết gây ra sự hoạt hóa của adenylyl cyclase, thành phần mà tạo ra chất truyền tin thứ hai cAMP. Sự hoạt hóa kế tiếp của protein kinase A phụ thuộc cAMP gây ra sự hoạt hóa hoặc ức chế qua trung gian phosphoryl hóa của các enzymes quan trọng liên quan đến sự chuyển hóa carbohydrate và lipid. Cả insulin và glucagon đều ảnh hưởng đến sự phiên mã gene.
- Hạ đường huyết được đặc trưng bởi mức glucose máu thấp, kèm theo bởi các triệu chứng adrenergic và hạ glucose thần kinh mà nhanh chóng được giải quyết bởi sự sử dụng glucose. Hạ đường huyết cảm ứng insulin, sau ăn và khi đói gây ra sự giải phóng glucagon và epinephrine. sự tăng lên trong dạng khử của nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) mà kèm theo sự chuyển hóa ethanol sẽ ức chế quá trình tân tạo đường, dẫn đến hạ đường huyết ở những người cạn kiệt các sự tích trữ. Sự tiêu thụ rượu cũng làm tăng nguy cơ hạ đường huyết ở những bệnh nhân sử dụng insulin. Tiêu thụ rượu kéo dài có thể gây ra bệnh gan nhiễm mỡ.
Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!
