I. Tổng quan
Bốn mô chính đóng một vai trò chủ yếu trong sự chuyển hóa của nguyên liệu: gan, mỡ, cơ và não. Các mô này chứa các hệ thống enzymes đặc trưng, sao cho mỗi mô đặc hiệu cho sự tích trữ, sự sử dụng hay sự tạo thành của các nguyên liệu chuyên biệt. Các mô này không thực hiện chức năng một cách riêng rẽ mà hình thành nên một phần của một hệ thống mà trong đó một mô có thể cung cấp các cơ chất cho một mô khác hoặc xử lý các hợp chất được sản xuất bởi các mô khác. Mối liên hệ giữa các mô được điều hòa bởi hệ thống thần kinh, bởi sự có mặt sẵn của cơ chất tuần hoàn và bởi sự thay đổi trong các mức hormone trong huyết tương (Hình 1). Sự phối hợp chuyển hóa năng lượng được kiểm soát chủ yếu bởi các hoạt động của hai peptide hormones, là insulin và glucagon (được bài tiết trong đáp ứng với việc thay đổi các mức cơ chất trong máu), với các catecholamines epinephrine và norepinephrine (được bài tiết trong đáp ứng với các tín hiệu thần kinh) đóng một vai trò hỗ trợ. Các thay đổi trong các mức tuần hoàn của các hormone này cho phép cơ thể tích trữ năng lượng khi thức ăn thì dồi dào hoặc sử dụng năng lượng tích trữ như trong suốt quá trình đói hay tình trạng sống còn (như nạn đói, chấn thương nặng và các tình huống “chống trả hay bỏ chạy” [“fight-or-flight” situations]). Loạt bài viết này sẽ mô tả về cấu trúc, sự bài tiết và các tác động chuyển hóa của hai hormone mà ảnh hưởng sâu sắc nhất đến chuyển hóa năng lượng.
II. Insulin
Insulin là một peptide hormone được sản xuất bởi các tế bào β của các tiểu đảo Langerhans, là các cụm tế bào được vùi trong phần nội tiết của tụy (Hình 2). (Chú ý: “Insulin” có nguồn gốc từ tiếng Latin, có nghĩa là “đảo”). Các tiểu đảo chỉ chiếm khoảng 1% đến 2% của tổng số tế bào của tuyến tụy. Insulin là hormone quan trọng nhất mà giúp phối hợp sự sử dụng các nguyên liệu bởi các mô. Các tác động chuyển hóa của nó là đồng hóa, giúp hỗ trợ cho, ví dụ như, sự tổng hợp glycogen, triacylglycerol (TAG) và protein.
A. Cấu trúc
Insulin bao gồm 51 amino acids được sắp xếp vào hai chuỗi polypeptide, được gọi là A (21 amino acids) và B, là các chuỗi được liên kết với nhau bởi hai liên kết disulfide (Hình 3A). Phân tử insulin cũng chứa liên kết disulfide nội phân tử giữa các gốc cysteine của chuỗi A. (Chú ý: Insulin là peptide đầu tiền mà cấu trúc sơ cấp được xác định và là phân tử điều trị đầu tiên được sản xuất bởi công nghệ tái tổ hợp DNA).
B. Sự tổng hợp và sự thoái hóa
Sự xử lý và vận chuyển các trung gian mà xảy ra trong suốt quá trình tổng hợp insulin được thể hiện trong Hình 3B và Hình 4. Sinh tổng hợp liên quan đến sự sản xuất của hai tiền thân bất hoạt, là preproinsulin và proinsulin, mà chứa các chuỗi A và B dưới dạng một peptide đơn. Các tiền thân này tiếp theo được phân tách để hình thành nên hormone hai chuỗi hoạt hóa cùng với một một peptide nối hay C-peptide với một tỷ lệ 1:1. (Chú ý: C-peptide thì cần thiết cho sự cuộn gấp thích hợp của insulin. Ngoài ra, bởi vì thời gian bán hủy của nó trong huyết tương dài hơn của insulin nên mức C-peptide là một chất chỉ điểm tốt cho sự sản xuất và bài tiết insulin). Insulin được tích trữ trong các hạt bào tương mà với kích thích thích hợp (xem phần C.1. bên dưới), nó sẽ được giải phóng bởi sự xuất bào. Insulin được thoái hóa bởi enzyme thoái hóa insulin mà xuất hiện trong gan và với một mức độ ít hơn, là trong các thận. Insulin có một thời gian bán hủy trong huyết tương là khoảng 6 phút. Thời gian hoạt động ngắn này cho phép các sự thay đổi nhanh trong các mức tuần hoàn của hormone.
C. Sự điều hòa bài tiết
Sự bài tiết của insulin được điều hòa bởi các nguyên liệu và các hormone trong máu.
1. Tăng bài tiết: Sự bài tiết insulin bởi các tế bào β tuyến tụy thì được phối hợp chặt chẽ với sự bài tiết của glucagon bởi các tế bào α tuyến tụy (Hình 5). Các lượng tương đối của glucagon và insulin được giải phóng thì bình thường được điều hòa sao cho tốc độ của sự sản xuất glucose của gan được giữ cân bằng với sự sử dụng glucose bởi các mô ngoại vi. Điều này giúp duy trì glucose máu giữa 70 và 140 mg/dl (lần lượt là 3.9 và 7.8 mmol/l). Về vai trò phối hợp của nó, không ngạc nhiên khi tế bào β đáp ứng với nhiều kích thích khác nhau. Cụ thể, sự bài tiết insulin được tăng lên bởi glucose, amino acids và các peptide hormones đường tiêu hóa.
a. Glucose: Sự tiêu hóa một bữa ăn giàu carbohydrate dẫn đến một sự tăng lên trong glucose máu, kích thích chủ yếu cho sự bài tiết insulin (Hình 5). Các tế bào β là các tế bào nhận cảm glucose quan trọng nhất trong cơ thể. Giống như gan, các tế bào β chứa các chất vận chuyển GLUT-2 và biểu hiện glucokinase (hexokinase IV). Ở các mức glucose trên 45 mg/dl, glucokinase phosphoryl hóa glucose với các lượng tỷ lệ với nồng độ glucose. Tính tỷ lệ là do thiếu đi sự ức chế trực tiếp của glucokinase bởi glucose 6-phosphate, sản phẩm của nó. Ngoài ra, mối liên hệ theo kiểu “sigmoid” giữa vận tốc phản ứng và nồng độ cơ chất làm tối đa hóa tính đáp ứng của enzyme đối với các sự thay đổi trong mức glucose máu. Sự chuyển hóa kế tiếp của glucose 6-phosphate trong quá trình đường phân tạo thành ATP, dẫn đến sự bài tiết của insulin (xem thêm bên dưới).
b. Amino acids: Sự tiêu hóa protein gây ra một sự tăng lên tạm thời của các mức amino acids huyết tương (như arginine) mà làm tăng cường sự bài tiết insulin kích thích bởi glucose từ các tế bào β tuyến tụy nội tiết. (Chú ý: Các acids béo có một tác động tương tự).
c. Các peptide hormones đường tiêu hóa: Các peptide đường ruột, là peptide giống glucagon 1 (glucagon-like peptide-1) (GLP-1) và polypeptide ức chế dạ dày ([GIP] còn được gọi là peptide hướng insulin phụ thuộc glucose), làm tăng độ nhạy của các tế bào β đối với glucose. Chúng được giải phóng từ ruột non sau khi tiêu hóa thức ăn, gây ra một sự tăng lên trước (anticipatory rise) trong các mức insulin và vì thế, được gọi là các “incretins”. Hoạt động của chúng có thể tạo ra một sự thật là cùng lượng glucose được dùng đường miệng sẽ cảm ứng một sự bài tiết insulin nhiều hơn nhiều so với truyền tĩnh mạch (IV). Các thuốc chống tăng đường huyết thuộc loại tương tự incretin (incretin mimetic class), được sử dụng để điều trị đái tháo đường type 2, thực hiện chức năng làm tăng độ nhạy cảm với glucose của các tế bào β, bằng cách đó, làm tăng sự bài tiết insulin.
Sự giải phóng phụ thuộc glucose của insulin vào trong máu được điều hòa thông qua một sự tăng lên trong nồng độ calcium (Ca2+) trong các tế bào β. Glucose được hấp thu vào trong các tế bào β bởi GLUT-2 được phosphoryl hóa và chuyển hóa, với sự tăng lên kế tiếp trong các mức ATP nội bào. Các kênh kali (K+) nhạy cảm ATP đóng trong đáp ứng với sự tăng lên trong các mức ATP, gây ra sự khử cực của màng bào tương. Sự khử cực điều hòa sự mở của các kênh Ca2+ có cổng điện thế (voltage-gated Ca2+ channels) trong màng bào tương và một dòng vào của Ca2+. Một sự tăng lên trong Ca2+ bào tương truyền tín hiệu xuất bào của các túi chứa insulin từ các tế bào β. Sulfonylureas thực hiện chức năng làm tăng sự bài tiết insulin bằng cách đóng các kênh K+ nhạy cảm ATP. Chúng được gọi là chất kích thích bài tiết insulin và là các thuốc đường uống được sử dụng để điều trị tăng đường huyết ở bệnh nhân mắc đái tháo đường type 2. Meglitinides thực hiện chức năng tương tự với sulfonylureas, nhưng có một ái tính liên kết yếu hơn và phân ly cao hơn đối với các kênh K+ nhạy cảm ATP, và vì thế, là các chất kích thích bài tiết insulin tác động ngắn. Ngược lại, diazoxides làm mở kênh K+ nhạy cảm ATP, dẫn đến giảm sự bài tiết insulin. Diazoxides được sử dụng để điều trị hạ đường huyết được gây ra bởi tăng tiết insulin bẩm sinh (congenital hyperinsulinism) hoặc trong u tế bào tiết insulin (insulin-producing tumors).
2. Giảm sự bài tiết: Sự tổng hợp và giải phóng insulin bị giảm khi có một sự thiếu thốn các nguyên liệu trong chế độ ăn và cũng như là trong suốt các giai đoạn stress sinh lý (như nhiễm khuẩn, hạ oxygen máu và luyện tập thể thao mạnh mẽ), bằng cách đó, ngăn cản tình trạng hạ đường huyết. Các tác động này được điều hòa chủ yếu bởi các catecholamines, là norepinephrine và epinephrine, mà được tạo ra từ tyrosine trong hệ thống thần kinh giao cảm (sympathetic nervous system – SNS) và tủy thượng thận và sau đó được bài tiết. Sự bài tiết được kiểm soát mạnh bởi các tín hiệu thần kinh. Các catecholamines (chủ yếu là epinephrine) có một tác động trực tiếp lên chuyển hóa năng lượng, gây ra một sự huy động nhanh của các nguyên liệu tạo năng lượng, bao gồm glucose từ gan (được sản xuất bởi quá trình phân giải glycogen hay quá trình tân tạo đường) và các acids béo (FA) từ mô mỡ (được sản xuất bởi quá trình phân giải chất béo). Ngoài ra, các amines sinh học này có thể điều khiển sự giải phóng insulin được kích thích bởi glucose bình thường. Vì thế, trong các tình huống khẩn cấp, SNS thay thế mạnh mẽ nồng độ glucose huyết tương trong tác động kiểm soát sự bài tiết của tế bào β. Sự điều hòa bài tiết insulin được tóm tắt trong Hình 6.
D. Các tác động chuyển hóa
Insulin thúc đẩy sự hấp thu các chất dinh dưỡng của tế bào (chủ yếu là glucose); nó cũng tăng cường sự tích trữ các chất dinh dưỡng, bao gồm glycogen, TAG và protein và ức chế sự huy động của chúng.
1. Các tác động lên chuyển hóa carbohydrate: Các tác động của insulin lên chuyển hóa glucose làm tăng cường sự tích trữ của nó và sẽ nổi trội nhất trong ba mô: gan, cơ và mỡ. Trong gan và cơ, insulin làm tăng sự tổng hợp glycogen. Trong cơ và mỡ, insulin làm tăng sự thu nhận glucose bằng cách làm tăng số lượng các chất vận chuyển glucose (GLUT-4) trong màng tế bào. Vì thế, sự truyền tĩnh mạch insulin gây ra một sự giảm ngay lập tức trong mức glucose máu. Trong gan, insulin làm giảm sự sản xuất glucose thông qua sự ức chế của quá trình phân giải glycogen và quá trình tân tạo đường. (Chú ý: Các tác động của insulin không chỉ do các sự thay đổi trong hoạt động của enzyme mà còn trong lượng enzyme đến mức độ mà sự truyền tín hiệu của insulin làm thay đổi sự phiên mã của gene).
2. Các tác động lên sự chuyển hóa lipid: Một sự tăng lên trong insulin nhanh chóng gây ra một sự giảm đáng kể trong sự giải phóng của FA từ mô mỡ bằng cách ức chế hoạt động của lipase nhạy cảm với hormone, một enzyme quan trọng của sự thoái hóa TAG trong các tế bào mỡ. Insulin đóng vai trò bằng cách tăng cường sự dephosphoryl hóa và vì thế, gây ra sự bất hoạt của enzyme. Insuslin cũng làm tăng sự vận chuyển và sự chuyển hóa của glucose vào trong các tế bào mỡ, cung cấp cơ chất glycerol-3-phosphate cho sự tổng hợp TAG. Sự biểu hiện của gene cho lipoprotein lipase (LL), mà thoái hóa TAG trong chylomicrons và lipoprotein mật độ rất thấp (very-low-density lipoproteins – VLDL) tuần hoàn, được tăng lên bởi insulin trong mô mỡ, bằng cách đó, cung cấp FA cho sự ester hóa thành glycerol. (Chú ý: Insuslin cũng tăng cường sự chuyển đổi glucose thành TAG trong gan. TAGs được bài tiết trong VLDL).
3. Các tác động lên sự tổng hợp protein: Trong hầu hết các mô, insulin kích thích cả sự đi vào của các amino acids vào trong các tế bào và sự tổng hợp protein (sự dịch mã). (Chú ý: Insuslin kích tích sự tổng hợp protein thông qua sự hoạt hóa cộng hóa trị của các yếu tố cần cho sự khởi động dịch mã).
E. Cơ chế
Insulin liên kết với các thụ cảm thể đặc hiệu có ái tính cao trong màng tế bào của hầu hết các mô bao gồm gan, cơ và mỡ. Đây là bước đầu tiên trong một trình tự của các phản ứng mà cuối cùng dẫn đến một loạt các hoạt động sinh học (Hình 7).
1. Thụ cảm thể insulin: Thụ cảm thể insulin được tổng hợp dưới dạng một polypeptide đơn mà được glycosyl hóa và phân tách thành các tiểu đơn vị α và β, là các tiểu đơn vị mà sau đó được lặp ráp thành một tetramer được liên kết bởi các liên kết disulfide (Hình 7). Các tiểu đơn vị α ngoại bào chứa vị trí liên kết insulin. Một miền kỵ nước trong mỗi tiểu đơn vị β xuyên qua màng bào tương. Miền bào tương của tiểu đơn vị β là một tyrosine kinase, là thành phần mà được hoạt hóa bởi insulin. Kết quả, thụ cảm thể insulin được phân loại là một tyrosine kinase thụ cảm thể.
2. Sự truyền tín hiệu: Sự liên kết của insulin với các tiểu đơn vị α của thụ cảm thể insulin cảm ứng cho các sự thay đổi cấu hình mà được truyền đến các tiểu đơn vị β. Điều này làm tăng cường một sự tự phosphoryl hóa (autophosphorylation) nhanh của các gốc tyrosine đặc hiệu trên mỗi tiểu đơn vị β (Hình 7). Sự tự phosphoryl hóa khởi động một trình tự các đáp ứng truyền tín hiệu tế bào, bao gồm sự phosphoryl hóa của một họ các protein được gọi là cơ chất của thụ cảm thể insulin (insulin receptor substrates – IRSs). Ít nhất bốn IRSs được xác định là thể hiện các cấu trúc tương tự nhưng có các sự phân bố mô khác nhau. Các protein IRSs được phosphoryl hóa tương tác với các phân tử truyền tín hiệu khác thông qua các miền đặc hiệu (được gọi là SH2), hoạt hóa một số con đường mà ảnh hưởng đến sự biểu hiện gene, chuyển hóa tế bào và sự tăng trưởng. Các hoạt động của insulin được kết thúc bởi sự dephosphoryl hóa của thụ cảm thể.
3. Các tác động màng: Sự vận chuyển glucose vào trong các mô nhất định, bao gồm cơ và mỡ, tăng lên trong sự có mặt của insulin (Hình 8). Insulin làm tăng cường sự di chuyển của các chất vận chuyển glucose nhạy cảm insulin (GLUT-4) từ một “hồ dự trữ” nằm trong các túi nội bào đến màng tế bào. (Chú ý: Sự di chuyển là kết quả của một trình tự truyền tín hiệu trong đó một IRS liên kết với và hoạt hóa một kinase [phosphoinositise 3-kinase], dẫn đến sự phosphoryl hóa của phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate [PIP2] của phospholipid màng tế bào thành dạng 3,4,5-triphosphate [PIP3] mà liên kết với và hoạt hóa kinase 1 phụ thuộc phopshoinositide. Kinase này, cuối cùng, hoạt hóa Akt [hay protein kinase B], gây ra sự di chuyển của GLUT-4). Ngược lại, các mô khác mà có các hệ thống không nhạy cảm với insulin đối với sự vận chuyển glucose (Hình 9). Ví dụ, các tế bào gan, các tế bào hồng cầu và các tế bào của hệ thống thần kinh, niêm mạc ruột, các ống thận và giác mạc không cần insulin để thu thu nhận glucose.
4. Sự điều hòa thụ cảm thể: Sự liên kết của insulin được theo sau bởi sự nội hóa của phức hợp hormone – thụ cảm thể. Một khi ở bên trong tế bào, insulin được thoái hóa trong các lysosomes. Các thụ cảm thể có thể được thoái hóa, nhưng hầu hết là được tái chế đến bề mặt tế bào. (Chú ý: Các mức insulin tăng lên tăng cường sự thoái hóa của các thụ cảm thể, bằng cách đó, làm giảm số lượng các thụ cảm thể bề mặt. Đầy là một loại điều hòa giảm [downregulation]).
5. Khoảng thời gian: Sự liên kết của insulin thúc đẩy nhiều hoạt động. Đáp ứng ngay lập tức nhất là một sự tăng lên trong sự vận chuyển glucose vào trong các tế bào mỡ và các tế bào cơ tim và cơ xương mà xảy ra trong vòng vài giây khi insulin liên kết với thụ cảm thể màng. Các sự thay đổi cảm ứng bởi insulin trong hoạt động enyme trong nhiều loại tế bào xảy ra trong nhiều phút đến nhiều giờ và phản ánh các sự thay đổi trong các trạng thái phosphoryl hóa của các protein đang tồn tại. Sự tăng lên cảm ứng bởi isulin trong lượng của nhiều enzymes như glucokinase, pyruvate kinase gan, acetyl coenzyme A (CoA) carboxylase (ACC) và synthase của acid béo (fatty acid synthase) cần nhiều giờ đến nhiều ngày. Các sự thay đổi này phản ánh một sự tăng lên trong biểu hiện gene thông qua sự tăng phiên mã (được điều hòa bởi protein liên kết thành phần điều hòa sterol 1c [sterol regulatory element–binding protein-1c]) và sự dịch mã.
Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!
