Các Rối Loạn Huyết Động, Bệnh Huyết Khối và Shock (Phần 2)

Sung huyết và ứ huyết

Sung huyết và ứ huyết đều bắt nguồn từ việc tăng thể tích máu trong các mô, nhưng có các cơ chế nền tảng và hậu quả khác nhau. Sung huyết là một quá trình chủ động trong đó sự giãn nở tiểu động mạch (ví dụ, tại các vị trí viêm hoặc trong cơ xương trong khi gắng sức) dẫn đến tăng lưu lượng máu. Các mô bị ảnh hưởng chuyển sang màu đỏ (ban đỏ) do tăng cung cấp máu có oxygen. Ứ huyết là một quá trình thụ động do giảm lưu lượng máu tĩnh mạch ra khỏi mô. Nó có thể là toàn thân, như trong suy tim, hoặc cục bộ, như trong tắc nghẽn tĩnh mạch đơn độc. Các mô bị ứ huyết có màu xanh-đỏ bất thường (xanh tím) bắt nguồn từ sự tích tụ của hemoglobin mất oxygen ở vùng bị ảnh hưởng. Trong tình trạng ứ huyết thụ động mạn tính kéo dài, tình trạng thiếu oxygen mạn tính đi kèm có thể dẫn đến tổn thương mô do thiếu máu và tạo sẹo. Ở các mô bị ứ huyết mạn tính, vỡ mao mạch cũng có thể tạo ra các ổ xuất huyết nhỏ; quá trình dị hóa tiếp theo của các tế bào hồng cầu thoát mạch có thể để lại các cụm đại thực bào chứa hemosiderin còn sót lại. Do áp suất thủy tĩnh tăng cao, tình trạng tắc nghẽn thường dẫn đến phù nề.

HÌNH THÁI HỌC

Các mô bị ứ huyết có màu xanh đỏ sẫm (xanh tím) do ứ đọng hồng cầu và sự hiện diện của hemoglobin mất oxygen. Về mặt vi thể, tình trạng ứ huyết phổi cấp tính được đặc trưng bởi các mao mạch phế nang căng phồng, phù vách phế nang và xuất huyết cục bộ trong phế nang. Trong tình trạng ứ huyết phổi mãn tính, thường do suy tim ứ huyết gây ra, các vách ngăn dày lên và xơ hóa, và phế nang thường chứa nhiều đại thực bào chứa hemosiderin (tế bào suy tim) có nguồn gốc từ các tế bào hồng cầu bị thực bào. Trong tình trạng ứ huyết gan cấp tính, tĩnh mạch trung tâm và xoang bị căng giãn. Vì vùng trung tâm tiểu thùy nằm ở đầu xa của nguồn cung cấp máu gan, nên các tế bào gan trung tâm tiểu thùy có thể bị hoại tử do thiếu máu và các tế bào gan quanh cửa – được cung cấp oxygen tốt hơn do gần các tiểu động mạch gan – chỉ có thể phát triển sự thay đổi mỡ. Trong tình trạng ứ huyết gan thụ động mạn tính, các vùng trung tâm tiểu thùy có màu đỏ-nâu nhìn thấy rõ và hơi lõm (do sự chế tế bào) và nổi bật so với các vùng xung quanh của gan màu nâu vàng không bị ứ huyết (gan hạt nhục đậu khấu [nutmeg liver]) (Hình 4.3A). Về mặt vi thể, có tình trạng ứ huyết và xuất huyết trung tâm tiểu thùy, các đại thực bào chứa hemosiderin và các mức độ mất (dropout) và hoại tử tế bào gan khác nhau (xem Hình 4.3B).

u-huyet-1 — **Hình 4.3** – Gan bị ứ huyết thụ động và hoại tử xuất huyết. **(A)** Các vùng trung tâm thì đỏ và hơi lõm so với nhu mô còn sống mà có màu nâu vàng xung quanh; tạo thành một hình ảnh “gan hạt nhục đậu khấu” (được gọi như vậy là bởi vì nó giống như bề mặt của một hạt nhục đậu khấu). **(B)** Hoại tử trung tâm tiểu thùy với các tế bào gan thoái hóa và xuất huyết.

Cầm máu, các rối loạn chảy máu và huyết khối

Có thể định nghĩa cầm máu đơn giản là quá trình cục máu đông hình thành tại vị trí tổn thương mạch máu. Cầm máu thì cần thiết cho sự sống và bị rối loạn ở nhiều mức độ khác nhau trong nhiều loại rối loạn, có thể chia thành hai nhóm. Trong các rối loạn chảy máu, đặc trưng bởi chảy máu quá nhiều, các cơ chế cầm máu bị yếu đi hay không đủ để ngăn ngừa mất máu. Ngược lại, trong các rối loạn huyết khối, cục máu đông (thường được gọi là huyết khối (thrombi)) hình thành bên trong các mạch máu nguyên vẹn hoặc bên trong các buồng tim. Như được thảo luận trong các loạt bài viết tiếp theo, huyết khối đóng vai trò trung tâm trong các dạng bệnh tim mạch phổ biến nhất và quan trọng nhất về mặt lâm sàng.

Mặc dù hữu ích, nhưng phải thừa nhận rằng sự phân chia này giữa các rối loạn chảy máu và huyết khối đôi khi bị phá vỡ, ở việc hoạt hóa đông máu toàn thể đôi khi lại gây ra chảy máu một cách nghịch lý do sự tiêu thụ các yếu tố đông máu, như trong đông máu nội mạch lan tỏa (DIC). Để cung cấp bối cảnh giúp hiểu các rối loạn chảy máu và đông máu, cuộc thảo luận này bắt đầu với quá trình cầm máu bình thường, tập trung vào sự đóng góp của tiểu cầu, các yếu tố đông máu và nội mạc.

Cầm máu bình thường

Quá trình cầm máu là một quá trình được xây dựng chính xác liên quan đến tiểu cầu, các yếu tố đông máu và nội mạc xảy ra tại vị trí tổn thương mạch máu và đạt đến đỉnh điểm là sự hình thành cục máu đông, có tác dụng ngăn ngừa hoặc hạn chế mức độ chảy máu. Trình tự chung của các sự kiện dẫn đến quá trình cầm máu tại vị trí tổn thương mạch máu được thể hiện trong Hình 4.4.

u-huyet-2 — **Hình 4.4** – Cầm máu bình thường. (A) Sau tổn thương mạch máu, các yếu tố thần kinh-dịch thể cảm ứng sự co mạch tạm thời. (B) Các tiểu cầu liên kết thông qua các thụ thể glycoprotein Ib (GpIb) với yếu tố Willebrand (vWF) trên chất nền ngoại bào (ECM) được bộc lộ, trải qua một sự thay đổi hình dạng và sự giải phóng hạt. Adenosine diphosphate (ADP) và thromboxane A2 (TxA2) được giải phóng cảm ứng sự kết tập tiểu cầu thêm thông qua sự liên kết của thụ cảm thể GpIIb/IIIa của tiểu cầu với fibrinogen, và hình thành nên nút cầm máu nguyên phát. (C) Sự hoạt hóa cục bộ của chuỗi đông máu (liên quan đến yếu tố mô và phospholipids tiểu cầu) gây ra sự polymer hóa fibrin, “thắt chặt” các tiểu cầu vào trong một nút cầm máu thứ phát xác định. (D) Các cơ chế điều hòa ngược, được điều hòa bởi chất hoạt hóa plasminogen mô (t-PA, một sản phẩm tiêu fibrin) và thrombomodulin, “giam giữ” quá trình cầm máu ở vị trí tổn thương.

Sự co tiểu động mạch xảy ra ngay lập tức và làm giảm đáng kể lưu lượng máu đến vùng bị thương (xem Hình 4.4A). Quá trình này được điều hòa bởi các cơ chế thần kinh phản xạ và có thể được tăng cường bởi sự tiết tại chỗ các yếu tố như endothelin, một chất co mạch mạnh có nguồn gốc từ nội mạc. Tuy nhiên, tác dụng này chỉ là tạm thời và chảy máu sẽ tiếp tục nếu không có sự hoạt hóa của tiểu cầu và các yếu tố đông máu.

Sự cầm máu nguyên phát: sự hình thành nút tiểu cầu. Sự phá vỡ nội mạc làm lộ ra yếu tố von Willebrand dưới nội mạc (vWF) và collagen, thúc đẩy sự bám dính và hoạt hóa tiểu cầu. Hoạt hóa tiểu cầu dẫn đến sự thay đổi hình dạng đáng kể (từ đĩa tròn nhỏ thành tấm phẳng với các phần nhô nhọn làm tăng đáng kể diện tích bề mặt), cũng như giải phóng các hạt tiết. Trong vòng vài phút, các sản phẩm tiết ra sẽ thu hút thêm các tiểu cầu trải qua quá trình kết tập để tạo thành nút cầm máu nguyên phát (xem Hình 4.4B).

Sự cầm máu thứ phát: lắng đọng fibrin. Tổn thương mạch máu làm lộ yếu tố mô tại vị trí tổn thương. Yếu tố mô là một glycoprotein gây đông máu liên kết màng thường được biểu hiện bởi các tế bào dưới nội mô trong thành mạch, chẳng hạn như tế bào cơ trơn và nguyên bào sợi. Yếu tố mô liên kết và hoạt hóa yếu tố VII (xem phần sau), khởi động một loạt phản ứng đạt đến đỉnh điểm là tạo ra thrombin. Thrombin phân cắt fibrinogen lưu thông thành fibrin không hòa tan, tạo thành lưới fibrin và cũng là chất hoạt hóa tiểu cầu mạnh, dẫn đến kết tập tiểu cầu bổ sung tại vị trí tổn thương. Trình tự này, được gọi là sự cầm máu thứ phát, củng cố nút tiểu cầu ban đầu (xem Hình 4.4C).

Ổn định và tái hấp thu cục máu đông. Fibrin được polymer hóa và các tập hợp tiểu cầu trải qua quá trình co lại để tạo thành nút rắn, vĩnh viễn ngăn ngừa xuất huyết thêm. Ở giai đoạn này, các cơ chế điều hòa ngược (ví dụ, chất hoạt hóa plasminogen mô [t-PA] do các tế bào nội mô tạo ra) được đưa vào hoạt động để hạn chế đông máu tại vị trí tổn thương (xem Hình 4.4D) và cuối cùng dẫn đến tái hấp thu cục máu đông và sửa chữa mô.

Cần nhấn mạnh rằng các tế bào nội mô là các yếu tố điều hòa trung tâm của quá trình cầm máu; sự cân bằng giữa các hoạt động chống huyết khối và thúc đẩy huyết khối của nội mô quyết định sự hình thành, lan truyền hay hòa tan huyết khối. Các tế bào nội mô bình thường biểu hiện nhiều yếu tố chống đông máu khác nhau ức chế sự kết tập và đông máu của tiểu cầu và thúc đẩy quá trình tiêu fibrin; tuy nhiên, sau khi bị thương hoặc hoạt hóa, sự cân bằng này dịch chuyển và các tế bào nội mô có được nhiều hoạt động thúc đẩy đông máu (kích hoạt tiểu cầu và yếu tố đông máu, đã mô tả trước đó; xem thêm Hình 4.10). Bên cạnh chấn thương, tế bào nội mô có thể được kích hoạt bởi các tác nhân gây bệnh vi khuẩn, các lực huyết động và các chất trung gian gây viêm.

Bây giờ chúng tôi sẽ mô tả chi tiết hơn về vai trò của tiểu cầu, các yếu tố đông máu và nội mô trong quá trình cầm máu, theo sơ đồ minh họa trong Hình 4.4.

Tiểu cầu

Tiểu cầu đóng vai trò quan trọng trong quá trình cầm máu bằng cách hình thành nút cầm máu nguyên phát mà ban đầu bịt kín các khiếm khuyết của mạch máu và bằng cách cung cấp một bề mặt liên kết và tập trung các yếu tố đông máu được hoạt hóa. Tiểu cầu là những mảnh tế bào không nhân hình đĩa được tách ra từ các mẫu tiểu cầu trong tủy xương vào máu. Chức năng của chúng phụ thuộc vào một số thụ thể glycoprotein, một khung xương tế bào có thể co và hai loại hạt tế bào chất. Các hạt α có phân tử kết dính P-selectin trên màng của chúng (xem loạt bài viết trước) và chứa các proteins tham gia vào quá trình đông máu, chẳng hạn như fibrinogen, yếu tố đông máu V và vWF, cũng như các yếu tố protein có thể tham gia vào quá trình chữa lành vết thương, chẳng hạn như fibronectin, yếu tố tiểu cầu 4 (PF4, một chemokine liên kết heparin), yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (PDGF) và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng-β. Các hạt đặc (hoặc δ) chứa adenosine diphosphate (ADP), adenosine triphosphate, calcium ion hóa, serotonin và epinephrine.

Sau một tổn thương mạch máu do chấn thương, tiểu cầu gặp các thành phần của mô liên kết dưới nội mô, chẳng hạn như vWF và collagen. Khi tiếp xúc với các protein này, tiểu cầu trải qua một chuỗi phản ứng dẫn đến sự hình thành nút tiểu cầu (xem Hình 4.4B).

Sự kết dính của tiểu cầu phần lớn được điều hòa thông qua tương tác giữa thụ thể glycoprotein Ib bề mặt tiểu cầu (GpIb) và vWF trong chất nền dưới nội mô (Hình 4.5). Tiểu cầu cũng kết dính với collagen lộ ra thông qua thụ thể collagen tiểu cầu Gp1a/IIa. Đáng chú ý, khiếm khuyết di truyền của vWF (bệnh von Willebrand, xem loạt bài viết sau) hoặc GpIb (hội chứng Bernard-Soulier) dẫn đến các rối loạn chảy máu, chứng minh tầm quan trọng của các yếu tố này.

u-huyet-3 — **Hình 4.5** – Sự bám dính và kết tập tiểu cầu. Yếu tố Willebrand thực hiện chức năng như là một cầu nối bám dính giữa collagen dưới nội mô và thụ thể tiểu cầu glycoprotein Ib (GpIb). Sự kết tập được thực hiện bởi việc fibrinogen tạo cầu nối giữa các thụ thể GpIIb-IIIa trên các tiểu cầu khác nhau. Các sự thiếu hụt bẩm sinh trong các thụ thể khác nhau hoặc các phân tử cầu nối khác nhau dẫn đến các bệnh được chỉ ra trong các hộp tô màu. ADP, Adenosine diphosphate.

Tiểu cầu nhanh chóng thay đổi hình dạng sau khi kết dính, chuyển từ dạng đĩa trơn láng thành dạng “nhím biển” nhọn với diện tích bề mặt tăng đáng kể. Sự thay đổi này đi kèm với những thay đổi về cấu hình trong glycoprotein IIb/IIIa bề mặt tế bào làm tăng ái lực của nó đối với fibrinogen và sự chuyển vị của các phospholipid tích điện âm (đặc biệt là phosphatidylserine) lên bề mặt tiểu cầu. Các phospholipid này liên kết với calcium và đóng vai trò là vị trí hạt nhân để lắp ráp của các phức hợp yếu tố đông máu.

Sự bài tiết (phản ứng giải phóng) các thành phần của hạt xảy ra cùng với những thay đổi về hình dạng; hai sự kiện này thường được gọi chung là sự hoạt hóa tiểu cầu. Hoạt hóa tiểu cầu được kích hoạt bởi một số yếu tố, bao gồm yếu tố đông máu thrombin và ADP. Thrombin hoạt hóa tiểu cầu thông qua một thụ thể đặc biệt gắn với protein G được gọi là thụ thể được hoạt hóa bởi protease-1 (PAR-1), được hoạt hóa bởi sự phân cắt protein do thrombin thực hiện. ADP là một thành phần của các hạt thể đặc; do đó, hoạt hóa tiểu cầu và giải phóng ADP tạo ra các chu kỳ hoạt hóa tiểu cầu bổ sung, một hiện tượng được gọi là sự tăng cường (recruitment). ADP hoạt động bằng cách liên kết với hai thụ thể gắn với protein G, P2Y1 và P2Y12. Tiểu cầu hoạt hóa cũng tạo ra prostaglandin thromboxane A2 (TxA2), một chất gây kết tập tiểu cầu mạnh. Sự hiểu biết về các con đường sinh hóa liên quan đến hoạt hóa tiểu cầu đã dẫn đến sự phát triển của các loại thuốc có hoạt tính chống kết tập tiểu cầu. Aspirin, loại thuốc lâu đời nhất, ức chế sự kết tập tiểu cầu và tạo ra một khiếm khuyết chảy máu nhẹ bằng cách ức chế cyclooxygenase, một loại enzyme tiểu cầu cần thiết cho quá trình tổng hợp TxA2. Gần đây hơn, các loại thuốc ức chế chức năng tiểu cầu bằng cách đối kháng với PAR-1 hoặc P2Y12 đã được phát triển. Tất cả các loại thuốc chống kết tập tiểu cầu này đều được sử dụng để điều trị bệnh động mạch vành.

Sự kết tập tiểu cầu diễn ra sau khi chúng được kích hoạt. Sự thay đổi cấu hình trong glycoprotein IIb/IIIa xảy ra khi tiểu cầu được kích hoạt cho phép liên kết với fibrinogen, một polypeptide huyết tương lưỡng trị (bivalent) lớn tạo thành cầu nối giữa các tiểu cầu liền kề, dẫn đến sự kết tập của chúng. Có thể dự đoán được, tình trạng thiếu hụt GpIIb-IIIa di truyền dẫn đến một rối loạn chảy máu được gọi là suy nhược tiểu cầu Glanzmann. Làn sóng kết tập ban đầu có thể đảo ngược, nhưng sự hoạt hóa đồng thời của thrombin sẽ ổn định nút tiểu cầu bằng cách gây ra sự hoạt hóa và kết tập tiểu cầu tiếp theo, và bằng cách thúc đẩy sự co tiểu cầu không thể đảo ngược. Sự co tiểu cầu phụ thuộc vào bộ khung xương tế bào và củng cố các tiểu cầu đã kết tập. Đồng thời, thrombin cũng chuyển đổi fibrinogen thành fibrin không hòa tan, gắn chặt tiểu cầu tại chỗ và tạo ra nút cầm máu thứ phát. Các tế bào hồng cầu và bạch cầu bị giữ lại cũng được tìm thấy trong các nút cầm máu, một phần là do sự bám dính của bạch cầu vào P-selectin được biểu hiện trên tiểu cầu hoạt hóa.

Các khái niệm then chốt

SỰ BÁM DÍNH, HOẠT HÓA VÀ KẾT TẬP TIỂU CẦU

Tổn thương nội mô làm lộ ECM màng đáy bên dưới; tiểu cầu bám vào ECM chủ yếu thông qua sự liên kết của các thụ thể GpIb của tiểu cầu với VWF.

Sự bám dính dẫn đến hoạt hóa tiểu cầu, một sự kiện liên quan đến việc tiết các thành phần hạt tiểu cầu, bao gồm calcium (một đồng yếu tố cho một số protein đông máu) và ADP (một chất điều hòa của sự hoạt hóa tiểu cầu nhiều hơn); những thay đổi đáng kể về hình dạng và thành phần màng; và sự hoạt hóa các thụ thể GpIIb/IIIa.