Các Proteins Hình Sợi

I. Tổng quan

Các proteins hình sợi thường được gập thành các cấu trúc dạng sợi dài hoặc dạng tấm, với các trình tự amino acid lặp đi lặp lại. Chúng tương đối không tan và cung cấp chức năng về mặt cấu trúc và bảo vệ trong các mô của chúng ta, như trong các mô liên kết, các gân, xương và các sợi cơ. Collagen và elastin là ví dụ về các proteins dạng sợi thường gặp và đặc trưng của chất nền ngoại bào (extracellular matrix – ECM). Collagen và elastin đóng các vai trò về cấu trúc trong cơ thể và là các thành phần của da, mô liên kết, các thành mạch máu, và củng mạc và giác mạc của mắt. Mỗi protein dạng sợi sẽ có các thuộc tính cơ học chuyên biệt, tạo ra từ cấu trúc duy nhất của nó, thu được bởi sự kết hợp của các amino acid chuyên biệt thành các thành phần cấu trúc bậc hai lặp lại. Điều này thì tương phản với các protein hình cầu, các protein hình cầu duy trì các hình dạng nhờ các tương tác phức tạp giữa các thành phần cấu trúc bậc hai, bậc ba và đôi khi là bậc bốn.

II. Collagen

Collagen là protein dồi dào nhất trong cơ thể con người. Một phân tử collagen điển hình là một cấu trúc cứng, dài mà trong đó 3 chuỗi polypeptides (được gọi là các chuỗi α) được quấn quanh một chuỗi khác theo dạng xoắn ba giống như dây thừng (Hình 1). Mặc dù xoắn ba này được tìm thấy trong tất cả các phân tử collagen trên khắp cơ thể nhưng nhiều phân nhóm của collagen thì được tổ chức phức tạp hơn nữa và được quyết định bởi vai trò cấu trúc của collagen trong một cơ quan nhất định. Trong một số mô, collagen có thể được phân tán dưới dạng gel giúp hỗ trợ cho cấu trúc, như trong chất nền ngoại bào hay dịch thủy tinh của mắt. Trong các mô khác, collagen có thể được bó thành các sợi song song chặt khít giúp cung cấp một sức bền rất lớn, như trong các gân. Trong giác mạc của mắt, collagen được xếp chồng lên nhau sao cho truyền ánh sáng ít bị phân tán nhất. Collagen của xương xuất hiện dưới dạng các sợi được sắp xếp để tạo với nhau một góc chống lại đứt gãy cơ học từ bất kỳ hướng nào.

collagen-1 — **Hình 1** – Xoắn ba của collagen được hình thành từ 3 chuỗi α. (Chú ý: Chính 3 chuỗi α đã có cấu trúc xoắn).

A. Các loại collagen

Siêu họ collagen của các proteins bao gồm hơn 25 loại collagen cũng như là các proteins mà có các miền giống collagen. 3 chuỗi α được kết hợp lại với nhau bởi các liên kết hydrogen gian chuỗi. Các biến đổi trong trình tự của các chuỗi α tạo nên các thành phần cấu trúc có cùng kích thước (khoảng 1,000 amino acid chiều dài) nhưng với các thuộc tính hơi khác. Những chuỗi α này được kết hợp lại để hình thành nên các loại collagen khác nhau được tìm thấy trong các mô. Ví dụ, loại collagen phổ biến nhất, type I, chứa 2 chuỗi được gọi là α1 và một chuỗi được gọi là α2 (α1₂α2), ngược lại, collagen type II chứa 3 chuỗi α1 (α1₃). Các collagen có thể được tổ chức thành 3 nhóm, dựa trên các vị trí và các chức năng trong cơ thể (Hình 2).

collagen-2 — **Hình 2** – Các loại collagen phổ biến nhất. (Chú ý: Các collagens liên kết vi sợi chứa các xoắn ba gián đoạn được gọi là FACIT).

1. Các collagen hình thành vi sợi: Các type I, II và III là các collagen dạng vi sợi, với một cấu trúc giống dây thừng đã được mô tả ở trên cho một phân tử collagen điển hình. Dưới kính hiển vi điện tử, những chuỗi polymers thẳng này của các vi sợi có các dải vân đặc trưng, phản ánh sự sắp xếp so le lặp đi lặp lại của các phân tử collagen riêng lẻ trong các vi sợi (Hình 3). Các sợi collagen type I (gồm các vi sợi collagen) được tìm thấy trong các thành phần hỗ trợ sức căng lớn (như trong các gân và giác mạc), ngược lại, các sợi được hình thành từ các phân tử collagen type II thì chiếm chủ yếu trong các mô dễ giãn nở hơn như các mạch máu.

collagen-3 — **Hình 3** – Các vi sợi collagen ở phía bên phải có một kiểu tạo vân đặc trưng, cho thấy sự sắp xếp so le lặp lại thường xuyên của các phân tử collagen riêng rẽ trong vi sợi.

2. Các collagens hình thành nên lưới sợi: Các type IV và VIII hình thành nên một mạng lưới sợi 3 chiều chứ không phải là các vi sợi riêng biệt (Hình 4). Ví dụ, các phân tử type IV lắp ráp lại thành một tấm hay một mạng lưới sợi, tạo nên thành phần chính của các màng đáy.

collagen-4 — **Hình 4** – Hình ảnh dưới kính hiển vi điện tử của một mạng lưới sợi dạng đa giác hình thành bởi sự liên kết của các monomer collagen type IV.

Các màng đáy thì mỏng và có các cấu trúc dạng tấm, giúp cung cấp sự hỗ trợ cơ học cho các tế bào lân cận và thực hiện chức năng như là một hàng rào bán thấm đối với các đại phân tử trong các cơ quan như thận và phổi.

3. Các collagens liên kết với vi sợi: Các type IX và XII liên kết với bề mặt của các vi sợi collagen, giúp kết nối những vi sợi này với một vi sợi khác và với các thành phần khác trong chất nền ngoại bào (Hình 2).

B. Cấu trúc

Không giống với hầu hết các protein hình cầu mà cuộn gập thành các cấu trúc đặc, collagen là một protein dạng sợi, có một cấu trúc xoắn 3 kéo dài, được ổn định bởi các liên kết hydrogen gian chuỗi.

1. Trình tự amino acid: Collagen thì giàu proline và glycine, cả 2 đều quan trọng trong sự hình thành của xoắn ba. Proline tạo điều kiện cho sự hình thành của cấu hình xoắn của mỗi chuỗi α bởi vì cấu trúc vòng của nó gây ra “các gập” trong chuỗi peptide. (Chú ý: Sự xuất hiện của proline quyết định cấu hình xoắn của chuỗi α không thể là một xoắn α). Glycine, thành phần amino acid nhỏ nhất, được tìm thấy ở mỗi vị trí thứ 3 của một chuỗi polypeptide. Glycine nằm vừa vặn vào trong những không gian hẹp, nơi mà 3 chuỗi xoắn gặp nhau. Các gốc glycine là các phần của một trình tự lặp lại, -Gly-X-Y-, trong đó X thường là proline,và Y thường là hydroxyproline (nhưng có thể là hydroxylysine, Hình 5). Vì thế, hầu hết chuỗi α có thể xem như là polytripeptide mà trình tự của nó có thể được biểu diễn là (-Gly-Pro-Hyp-)₃₃₃.

collagen-5 — **Hình 5** – Trình tự amino acid của một phần chuỗi α1 của collagen. Hyp, hydroxyproline; Hyl, hydroxylysine.

2. Hydroxyproline và hydroxylysine: Collagen chứa hydroxyproline và hydroxylysine, đều là các amino acids không tiêu chuẩn, không xuất hiện trong hầu hết các protein khác. Những amino acids độc nhất này là kết quả của sự hydroxyl hóa của một số gốc proline và lysine sau khi chúng tích hợp vào trong các chuỗi polypeptide (Hình 6). Vì thế, sự hydroxyl hóa là một sự chỉnh sửa sau dịch mã. (Chú ý: Sự xuất hiện của hydroxyproline có thể tối đa hóa sự hình thành của các liên kết hydrogen gian chuỗi, giúp ổn định cấu trúc xoắn ba).

collagen-6 — **Hình 6** – Sự hydroxyl hóa của các gốc proline trong các chuỗi pro-α của collagen bởi prolyl hydroxylase. (Chú ý: Fe²⁺ (đồng yếu tố hydroxylase) được bảo vệ khỏi sự oxy hóa thành Fe³⁺ bởi ascorbate [vitamin C]).

3. Sự glycosyl hóa: Nhóm hydroxyl của các gốc hydroxylysine của collagen có thể bị glycosyl hóa dưới tác động của enzyme. Thường gặp nhất, glucose và galactose được gắn một cách lần lượt vào chuỗi polypeptide trước khi hình thành xoắn ba (Hình 7).

collagen-7 — **Hình 7** – Sự tổng hợp collagen. RER, lưới nội chất hạt; mRNA, RNA thông tin.

C. Sinh tổng hợp

Các polypeptide tiền thân của phân tử collagen được tổng hợp trong các nguyên bào sợi (fibroblast) (hoặc trong các nguyên bào xương (osteoblast) liên quan của xương và các nguyên bào sụn (chondroblast) của sụn). Chúng thường được chỉnh sửa dưới xúc tác của enzyme và hình thành nên xoắn ba, được tiết vào trong chất nền ngoại bào. Sau khi chỉnh sửa dưới tác động của enzyme thì các vi sợi collagen ngoại bào trưởng thành sẽ kết tập và được liên kết ngang để hình thành nên các sợi collagen.

1. Sự hình thành của chuỗi pro-α: Collagen là một trong nhiều protein mà thực hiện chức năng bình thường ở bên ngoài các tế bào. Giống như hầu hết các protein được sản xuất để tiết ra ngoài tế bào, các tiền thân polypeptide của các chuỗi α ( các chuỗi prepro-α) chứa một trình tự amino acid chuyên biệt ở các đầu amino (đầu N) của chúng. Trình tự này đóng vai trò như là một tín hiệu (trong trường hợp không có thêm các tín hiệu nào khác) giúp hướng mục tiêu cho polypeptide đang được tổng hợp để tiết ra ngoài tế bào. Trình tự tín hiệu tạo điều kiện cho sự liên kết của các ribosome vào lưới nội chất hạt (RER) và điều hướng con đường của chuỗi prepro-α vào trong lòng của lưới nội chất hạt. Trình tự tính hiệu thì được tách ra một cách nhanh chóng trong lòng lưới nội chất hạt để trở thành một tiền thân của collagen được gọi là chuỗi pro-α (Hình 7).

2. Sự hydroxyl hóa: Các chuỗi pro-α được xử lý bởi một số các enzymes bên trong lòng của lưới nội chất hạt trong khi các chuỗi polypeptides vẫn đang được tổng hợp (Hình 7). Các gốc proline và lysine được tìm thấy ở vị trí Y của trình tự -Gly-X-Y- có thể được hydroxyl hóa để hình thành nên các gốc hydroxyproline và hydroxylysine. Những phản ứng hydroxyl hóa này yêu cầu oxygen phân tử, sắt II (Fe2+) và tác nhân khử là vitamin C (ascorbic acid), nếu không có những yếu tố này thì các enzyme hydroxyl hóa, prolyl hydroxylase và lysyl hydroxylase đều không thể thực hiện chức năng (xem Hình 6). Trong trường hợp suy giảm ascorbic acid (và vì thế, thiếu sự hydroxyl hóa proline và lysine), sự hình thành của các liên kết hydrogen gian chuỗi và sự hình thành của một xoắn ba ổn định sẽ bị suy giảm. Ngoài ra, các vi sợi collagen không thể được liên kết ngang, làm giảm đáng kể khả năng chịu sức căng của sợi collagen được lắp ráp. Kết quả là gây ra một bệnh được gọi là scurvy. Những bệnh nhân mắc scurvy thường xuất hiện các vết bầm và các đốm xuất huyết trên các chi do sự thoát mạch của máu từ các mao mạch dễ vỡ (Hình 8). Các triệu chứng khác cũng xuất hiện bao gồm bệnh nha chu, răng lung lay và lành vết thương kém.

collagen-8 — **Hình 8** – Các chân của một người nam giới 46 tuổi mắc bệnh Scurvy.

3. Sự glycosyl hóa: Một số gốc hydroxylysine được chỉnh sửa bởi sự glycosyl hóa với glucose hoặc với glucosyl-galactose (Hình 7).

4. Sự lắp ráp và sự bài tiết: Sau sự hydroxyl hóa và glycosyl hóa, 3 chuỗi pro-α hình thành nên procollagen, một tiền thân của collagen mà có một vùng trung tâm là xoắn ba và kèm hai bên là các phần mở rộng không xoắn của đầu amino (đầu N-) và đầu carboxyl (đầu C-) được gọi là các propeptides (Hình 7). Sự hình thành của procollagen bắt đầu với sự hình thành của các liên kết disulfide gian chuỗi giữa các phần mở rộng đầu C của các chuỗi pro-α. Điều này giúp mang 3 chuỗi α vào trong một sự căn chỉnh thích hợp cho sự hình thành xoắn 3. Các phân tử procollagen di chuyển qua bộ máy Golgi, nơi mà chúng được đóng gói vào trong các túi tiết. Các túi tiết hợp với màng tế bào, gây ra sự giải phóng của các phân tử procollagen vào trong khoang ngoại bào.

5. Sự phân cắt ngoại bào của các phân tử procollagen: Sau sự giải phóng của các phân tử procollagen, các phân tử xoắn ba này được cắt bởi các N-procollagen và C-procollagen peptidases, là các enzyme giúp loại bỏ các đầu propeptides, tạo thành các phân tử tropocollagen.

6. Sự hình thành vi sợi collagen: Các phân tử tropocollagen liên kết một cách tự phát để hình thành nên các vi sợi collagen. Các vi sợi hình thành nên một tập hợp song song, có trật tự với các phân tử collagen lân cận, sắp xếp theo kiểu so le với gần 3/4 của mỗi phân tử trùng lặp với phân tử lân cận (Hình 7).

7. Sự hình thành liên kết ngang: Lượng lớn các phân tử vi sợi collagen đóng vai trò là một cơ chất cho lysyl oxidase. Enzyme ngoại bào chứa đồng này deamin hóa oxy hóa một số gốc lysine và hydroxylysine trong collagen. Các aldehydes phản ứng (allysine và hydroxyallysine) được tạo ra từ các phản ứng deamin hóa có thể ngưng tụ một cách tự phát với các gốc lysine hay hydroxylysine trong các phân tử collagen kế cận để hình thành nên các liên kết ngang cộng hóa trị và vì thế, hình thành nên các sợi collagen trưởng thành (Hình 9). (Chú ý: Các liên kết ngang cũng có thể hình thành giữa 2 gốc allysine).

**Hình 9** – Sự hình thành các liên kết ngang trong collagen. (Chú ý: Lysyl oxidase thì sẽ bị ức chế không thể đảo ngược bởi một chất độc có trong các hạt từ cây Lathyrus odoratus [cây đậu thơm], dẫn đến một tình trạng được gọi là ngộ độc đậu Lathyrus, đặc trưng bởi các vấn đề về xương và mạch máu).

Lysyl oxidase là một trong số các enzyme chứa đồng. Các enzyme khác bao gồm ceruloplasmin, cytochrome c oxidase, dopamine hydrolase, superoxide dimutase và tyrosinase. Sự mất cân bằng trong cân bằng nội môi đồng sẽ gây ra suy giảm đồng (hội chứng Menkes liên kết nhiễm sắc thể X) hay quá tải đồng (bệnh Wilson).

D. Sự thoái hóa

Các sợi collagen bình thường là các phân tử có tính ổn định cao, có chu kỳ bán hủy lên đến vài năm. Tuy nhiên, mô liên kết thì động và luôn luôn được tái tạo lại, thường trong đáp ứng với sự phát triển hay chấn thương mô. Sự thoái hóa của các sợi collagen thì phụ thuộc vào hoạt động phân giải protein của collagenase, là một phần của họ lớn metalloproteinases chất nền. Đối với collagen type I, vị trí phân cắt là đặc hiệu, tạo ra các phần có chiều dài 3/4 và 1/4. Những phần này thì được thoái hóa hơn nữa bởi các proteinases chất nền khác.

E. Các bệnh collagen

Các khiếm khuyết trong bất kỳ một bước nào trong sự tổng hợp sợi collagen có thể tạo ra một bệnh di truyền liên quan đến sự mất khả năng của collagen trong việc hình thành nên các sợi một cách thích hợp và vì thế, gây ra một sự mất khả năng trong việc cung cấp các mô cần sức bền căng mà bình thường được cung cấp bởi collagen. Hơn 1000 đột biến đã được xác định trong 23 genes mã hóa cho 13 loại collagen. Sau đây là các ví dụ của các bệnh (các bệnh collagen) do khiếm khuyết trong tổng hợp collagen.

1. Hội chứng Ehlers-Danlos: Hội chứng Ehlers-Danlos là một nhóm các rối loạn mô liên kết không đồng nhất do các khiếm khuyết di truyền trong chuyển hóa của các phân tử vi sợi collagen. EDS có thể được gây ra bởi một sự suy giảm các enzyme xử lý collagen (như lysyl hydroxylase hay N-procollagen peptidase) hoặc từ các đột biến trong các trình tự amino acid của các loại collagen type I, III và V. Dạng kinh điển của EDS, được gây ra bởi các khiếm khuyết trong collagen type V, được đặc trưng bởi khả năng kéo giãn và tính mỏng manh của da, và sự lỏng lẻo khớp (Hình 10). Dạng mạch máu, do các khiếm khuyết trong collagen type III, là dạng nghiêm trọng nhất của EDS bởi vì nó liên quan đến sự vỡ mạch máu gây ra nguy cơ tử vong cao. (Chú ý: Dạng kinh điển và dạng mạch máu cho thấy tính di truyền trội theo nhiễm sắc thể thường). Collagen mà chứa các chuỗi đột biến có thể bị thay đổi về cấu trúc, sự bài tiết hay sự phân bố và nó thường bị thoái hóa. (Chú ý: Sự tích hợp của chỉ 1 chuỗi đột biến có thể gây ra sự thoái hóa của xoắn ba. Đây được gọi là tác động âm trội).

**Hình 10** – Da dãn trong hội chứng Ehlers-Danlos kinh điển và cơ chế của bisphosphonates.

2. Bệnh tạo xương bất toàn: Hội chứng này còn được biết đến với tên là “bệnh xương dễ gãy”, là một rối loạn di truyền về tính dễ gãy của xương, đặc trưng bởi việc các xương gãy một cách dễ dàng với chấn thương nhỏ hoặc không có chấn thương (Hình 11). Hơn 80% các trường hợp của bệnh tạo xương bất toàn (OI) được gây ra bởi các đột biến trội đối với các genes mã hóa cho các chuỗi α1 hoặc α2 trong collagen type I. Các đột biến thường gặp nhất gây ra sự thay thế của glycine (trong -Gly-X-Y-) bởi các amino acids với chuỗi bên “cồng kềnh”. Các chuỗi α bất thường về cấu trúc được tạo thành sẽ ngăn cản sự hình thành của cấu hình xoắn ba. Mức độ nghiêm trọng về kiểu hình thay đổi từ nhẹ đến tử vong. OI type I, dạng phổ biến nhất, được đặc trưng bởi sự dễ gãy xương nhẹ, mất thính giác và củng mạc xanh dương. Type II, dạng nghiêm trọng nhất, thường tử vong trong thời kỳ chu sinh do các biến chứng ở phổi. Các gãy xương trong tử cung thì được quan sát thấy (Hình 11, bên trái). Type III thì cũng là một dạng nghiêm trọng và được đặc trưng bởi đa gãy xương khi sinh, tầm vóc thấp, cong vẹo cột sống dẫn đến gù lưng và củng mạc xanh dương. Bệnh tạo ngà răng bất toàn, một rối loạn của sự phát triển răng, có thể được phát hiện thấy trong OI. OI được điều trị với bisphosphonates (Hình 11, bên phải), nó thực hiện chức năng bằng cách bất hoạt các hủy cốt bào, các tế bào mà làm thoái hóa mô xương. Bisphosphonates cũng làm tăng sự sự chết theo chương trình của tế bào của các hủy cốt bào, và vì thế, ức chế sự tái hấp thu của nguyên liệu tạo xương. Bisphosphonates cũng làm giảm sự chết theo chương trình của các nguyên bào xương, các tế bào mà thiết lập chất nền xương mới.

**Hình 11** – A. Dạng gây tử vong (type II) của bệnh tạo xương bất toàn, trong đó các gãy xương xuất hiện trong tử cung, như trên hình ảnh X quang của thai chết lưu này. B. Cơ chế hoạt động của bisphosphonates trong điều trị các bệnh nhân OI. OI, bệnh tạo xương bất toàn.

3. Hội chứng Alport: Đây là một nhóm các rối loạn di truyền không đồng nhất của các màng đáy của thận và thường của cả ốc tai và mắt, đặc trưng bởi viêm cầu thận, tiểu ra máu, protein niệu, tăng huyết áp và tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) và mất thính lực trong suốt các thập niên thứ hai đến thứ tư của cuộc đời. Rối loạn này là do các đột biến trong các genes collagen type IV, với một tần suất di truyền là gần 1 trường hợp trong mỗi 5000 người. Dạng thường gặp nhất là di truyền gene trội liên kết nhiễm sắc thể X. Kiểu di truyền và các triệu chứng thì khác nhau dựa trên loại gene collagen IV nào liên quan.

III. Elastin

Ngược lại với collagen, hình thành nên các sợi dai chắc và có sức chịu kéo cao, elastin là một protein dạng sợi với các thuộc tính giống cao su được tìm thấy trong mô liên kết. Các sợi elastin được tạo thành từ elastin và các vi sợi glycoprotein được tìm thấy trong các phổi, các thành của các động mạch lớn và các dây chằng đàn hồi. Chúng có thể được kéo giãn tới vài lần chiều dài bình thường nhưng sẽ hồi phục hình dạng ban đầu khi lực căng biến mất.

A. Cấu trúc

Elastin là một polymer protein không tan được tạo thành từ một tiền thân là tropoelastin, là một polypeptide tan chứa khoảng 700 amino acids mà chủ yếu là các amino acids nhỏ và không phân cực (như glycine, alanine và valine). Elastin cũng chứa nhiều proline và lysine nhưng chứa ít hydroxyproline và hydroxylysine. Tropoelastin được tiết bởi tế bào vào trong chất nền ngoại bào. Ở đó, nó tương tác với các vi sợi glycoprotein đặc hiệu, như fibrillin, đóng vai trò như là một khung mà trên đó tropoelastin sẽ lắng đọng lại. Một số chuỗi bên lysyl của các polypeptide tropoelastin bị deamin oxy hóa bởi lysyl oxidase, hình thành nên các gốc allysine. 3 chuỗi bên allysine cộng với một chuỗi bên lysyl không bị biến đối từ cùng một chuỗi hoặc của các chuỗi polypeptides lân cận để hình thành nên một liên kết ngang desmosine (Hình 12). Điều này làm tạo ra elastin, một mạng lưới đàn hồi, liên kết rộng rãi mà có thể giãn và gấp theo bất cứ hướng nào khi chịu áp lực, làm cho mô liên kết có tính đàn hồi (Hình 13). Các đột biến trong protein fibrillin-1 sẽ chịu trách nhiệm cho hội chứng Marfan, một rối loạn mô liên kết đặc trưng bởi việc giảm đi tính toàn vẹn về mặt cấu trúc trong xương, mắt, và hệ thống tim mạch. Với bệnh này, protein fibrillin bất thường được tích hợp vào trong các vi sợi cùng với fibrillin bình thường, ức chế sự hình thành của các vi sợi chức năng. Các bệnh nhân mắc hội chứng Marfan thì thường sẽ cao, với các tay, các chân, các ngón tay và các ngón chân mảnh khảnh và dài. Họ sẽ có các khớp lỏng lẻo và có thể có vẹo cột sống. Tim và động mạch chủ thường cũng bị ảnh hưởng, và tăng nguy cơ sa van hai lá hay phình động mạch chủ. (Chú ý: Các bệnh nhân mắc hội chứng Marfan, OI hay EDS có thể có củng mạc xanh dương do sự mỏng mô làm cho sắc tố bên dưới được thể hiện ra bên ngoài).

**Hình 12** – Liên kết ngang desmosine đặc hiệu cho elastin.

**Hình 13** – Các sợi elastin ở các cấu hình bình thường và khi căng ra.

B. α1-antitrypsin trong thoái hóa elastin

Máu và các dịch cơ thể khác chứa một protein, α1-antitrypsin (AAT), làm ức chế một số các enzyme phân giải protein (được gọi là các peptidases, proteases hay proteinases) làm thủy phân và phá hủy các proteins. (Chú ý: Các chất ức chế được đặt tên AAT là bởi vì nó ức chế hoạt động của trypsin, một enzyme phân giải protein được tổng hợp dưới dạng trypsinogen bởi tụy). AAT có vai trò sinh lý quan trọng trong việc ức chế elastase của bạch cầu trung tính, một protease mạnh được giải phóng vào trong khoang ngoại bào và thoái hóa elastin của các thành phế nang cũng như là các cấu trúc protein khác trong các mô khác nhau (Hình 14). Hầu hết AAT được tìm thấy trong huyết tương được tổng hợp và bài tiết bởi gan. Sự tổng hợp ngoài gan cũng xuất hiện.

**Hình 14** – Sự phá hủy mô phế nang bởi elastase giải phóng từ các bạch cầu trung tính hoạt hóa như là một phần của đáp ứng miễn dịch đối với các bệnh nguyên trong không khí.

1. α1-antitrypsin trong các phổi: Trong phổi bình thường, các phế nang thì được tiếp xúc lâu dài với mức thấp elastase được giải phóng bởi các bạch cầu trung tính hoạt hóa và thoái hóa. Hoạt động phân giải protein của elastase có thể phá hủy elastin trong các thành phế nang nếu như không bị chống lại bởi hoạt động của AAT, chất ức chế quan trọng nhất của elastase bạch cầu trung tính (Hình 14). Bởi vì mô phổi không thể tái tạo, nên sự phá hủy mô liên kết của thành phế nang gây ra bởi một sự mất cân bằng giữa protease và chất ức chế của nó sẽ gây ra bệnh phổi.

2. Sự suy giảm α1-antitrypsin và khí phế thũng: Ở Hoa Kỳ, khoảng 2% đến 5% các bệnh nhân mắc khí phế thũng mắc bệnh bởi các khiếm khuyết di truyền trong AAT. Một số các đột biến khác nhau trong gene AAT được biết là gây ra một sự suy giảm của protein, nhưng một đột biến base purine duy nhất (GAG thành AAG, làm thay thế lysine thành glutamic acid ở vị trí thứ 342 của protein) thì phổ biến về mặt lâm sàng và nghiêm trọng nhất. (Chú ý: Protein đột biến được đặt tên là biến thể Z). Các đột biến làm cho các protein AAT bị cuộn gập sai, polymer hóa và kết tụ bên trong lưới nối chất hạt (RER) của các tế bào gan, làm suy giảm sự bài tiết AAT bởi gan. Sự suy giảm AAT vì thế là một bệnh do protein cuộn gập sai. (Chú ý: Polymer mà kết tập trong các tế bào gan có thể gây ra xơ hóa. Tổn thương gan như vậy là một nguyên nhân hàng đầu gây ra suy gan giai đoạn cuối ở trẻ em, yêu cầu phải ghép gan). Bởi vì ít AAT được tiết bởi gan hơn nên mức AAT trong máu sẽ bị giảm, và do đó lượng AAT có sẵn ở các mô phổi cũng sẽ giảm. Ở Hoa Kỳ, đột biến AAT thì thường gặp nhất ở những người da trắng gốc Bắc Âu. Một người phải có 2 alleles AAT bất thường mới có nguy cơ phát triển khí phế thũng. Ở dạng dị hợp tử, với một allele bình thường và một allele khiếm khuyết thì mức AAT là đủ để bảo vệ các phế nang khỏi tổn thương. (Chú ý: Methionine 358 trong AAT thì cần cho sự liên kết của chất ức chế với protease mục tiêu của nó. Hút thuốc gây ra sự oxy hóa và tiếp theo là sự bất hoạt methionine, bằng cách đó làm cho chất ức chế mất khả năng trong việc vô hiệu hóa elastase. Vì thế, những người hút thuốc mà có sự suy giảm AAT thì sẽ có một sự tăng tỷ lệ phá hủy phổi đáng kể và một tỷ lệ sống sót thấp hơn so với những người không hút thuốc mà có sự suy giảm AAT). Sự suy giảm chất ức chế elastase có thể được điều trị bằng liệu pháp tăng cường hàng tuần, đó là, truyền tĩnh mạch AAT. AAT khuếch tán từ máu vào trong phổi, nơi mà nó đạt đến mức của liệu pháp điều trị trong dịch xung quanh các tế bào biểu mô phổi.

IV. Tổng hợp bài viết

Collagen và elastin là các proteins có cấu trúc dạng sợi của chất nền ngoại bào (Hình 15).

Collagen chứa một lượng lớn proline, lysine và glycine, trong đó glycine được tìm thấy ở mỗi vị trí thứ ba trong cấu trúc bậc 1. Nó cũng chứa hydroxyproline, hydroxylysine và glycosylated hydroxylysine, mỗi trong số này đều được hình thành bởi sự chỉnh sửa sau dịch mã.

Collagen dạng sợi có một cấu trúc cứng, dài, trong đó 3 chuỗi α polypeptide của collagen được bện xoắn quanh một chuỗi khác theo một dạng xoắn ba giống như dây thừng, được ổn định bởi các liên kết hydrogen gian chuỗi. Các bệnh liên quan đến sự tổng hợp tổng hợp collagen dạng sợi sẽ ảnh hưởng đến các xương, các khớp, da và các mạch máu.

Elastin là một protein mô liên kết với các thuộc tính giống như cao su trong các mô như phổi. α1-antitrypsin (AAT) được sản xuất chủ yếu bởi gan, ức chế sự thoái hóa elastin xúc tác bởi elastase trong các thành phế nang. Một sự suy giảm trong AAT làm tăng sự thoái hóa elastin và có thể gây ra khí phế thũng và trong một số trường hợp, gây ra xơ gan.