II. Chuyển hóa porphyrin
C. Rối loạn chuyển hóa porphyrins (Porphyrias)
Porphyrias là các khiếm khuyết di truyền (hoặc đôi khi mắc phải) hiếm gặp trong quá trình tổng hợp heme, gây ra sự tích tụ và sự tăng bài tiết của porphyrins hay các tiền thân của porphyrin (Hình 8). (Chú ý: Các porphyrias di truyền là các rối loạn trội trên nhiễm sắc thể thường [autosomal-dominant – AD] hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường [autosomal-recessive – AR]). Mỗi porphyria gây ra sự tích tụ của một kiểu các trung gian duy nhất được gây ra bởi sự thiếu hụt của một enzyme trong con đường tổng hợp heme. (Chú ý: Porphyria, có nguồn gốc từ tiếng Hy Lạp là màu tím, đề cập đến màu đỏ-xanh được gây ra bởi các porphyrins giống sắc tố trong nước tiểu của một số bệnh nhân mắc các khiếm khuyết trong sự tổng hợp heme).
1. Các biểu hiện lâm sàng: Các porphyrias được phân loại là do các tế bào sinh hồng cầu hoặc do gan, phụ thuộc vào việc liệu sự thiếu hụt enzyme xảy ra trong các tế bào sản sinh hồng cầu của tủy xương hay trong gan. Các porphyrias gan có thể được phân loại thêm là mạn tính hay cấp tính. Nhìn chung, những người bị một khiếm khuyết enzyme trước sự tổng hợp của tetrapyrrole thì biểu hiện các dấu hiện ở bụng và thần kinh-tâm thần, ngược lại, những người mà mắc các khiếm khuyết enzyme dẫn đến sự tích tụ của các trung gian tetrapyrrole cho thấy sự nhạy cảm với ánh sáng (nghĩa là da của họ bị ngứa và bỏng rộp [pruritus] khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời). (Chú ý: Nhạy cảm với ánh sáng là do sự oxy hóa của các porphyrinogen không màu thành các porphyrins có màu, là các phân tử nhạy cảm với ánh sáng được cho là tham gia vào sự hình thành của các gốc superoxide từ oxygen. Các gốc này có thể làm tổn thương oxy hóa các màng và gây ra sự giải phóng của các enzymes phá hủy từ lysosomes).
a. Porphyria gan mạn tính: PCT (porphyria cutanea tarda), porphyria thường gặp nhất, là một bệnh mạn tính của gan. Bệnh liên quan với sự thiếu hụt nghiêm trọng UROD, nhưng biểu hiện lâm sàng của sự thiếu hụt thì đươc tác động bởi nhiều yếu tố khác nhau, như quá tải sắt ở gan, tiếp xúc với ánh mặt trời, sử dụng rượu, liệu pháp estrogen và sự có mặt của viêm gan B hoặc C hoặc nhiễm HIV. (Chú ý: Các đột biến đối với UROD được tìm thấy chỉ trong 20% các cá thể bị ảnh hưởng. Sự di truyền là AD). Sự khởi phát lâm sàng thường là trong suốt những năm 40 hay 50 tuổi của cuộc đời. Sự tích tụ porphyrin dẫn đến các triệu chứng da (Hình 6) cũng như là nước tiểu mà có màu đỏ đến nâu trong ánh sáng tự nhiên (Hình 7) và hồng đến đỏ trong ánh sáng huỳnh quang.
b. Porphyrias gan cấp tính: Porphyrias gan cấp tính (Porphyria do thiếu hụt ALA dehydratase, AIP, HCP và VP) được đặc trưng bởi các đợt cấp tính của các triệu chứng đường tiêu hóa (GI), thần kinh-tâm thần và vận động mà có thể được kèm theo bởi tình trạng nhạy cảm ánh sáng (Hình 8). Porphyrias dẫn đến sự tích tụ của ALA và PBG, như AIP, gây ra đau bụng và các rối loạn thần kinh-tâm thần, thay đổi từ lo âu đến mê sảng. Các triệu chứng của porphyrias cấp tính thường được tăng cường bởi việc sử dụng các thuốc như barbiturates và ethanol, là các thuốc mà làm thúc đẩy sự tổng hợp của CYP chứa heme của hệ thống oxy hóa thuốc tiểu thể. Điều này làm giảm nhiều hơn lượng heme có sẵn, điều mà cuối cùng, thúc đẩy sự tăng tổng hợp ALAS1.
c. Porphyrias hồng cầu: Porphyrias hồng cầu mạn tính (CEP và EEP) gây ra tình trạng nhạy cảm với ánh sáng được đặc trưng bởi các phát ban và phồng rộp trên da mà xuất hiện trong đầu thời kỳ thơ ấu (Hình 8).
2. Tăng hoạt động của δ-aminolevulinic acid synthase: Một đặc điểm thường gặp của các porphyrias gan là giảm tổng hợp heme. Trong gan, heme bình thường thực hiện chức năng như là một chất ức chế của gene ALAS1. Vì thế, sự vắng mặt của sản phẩm cuối cùng này gây ra một sự tăng lên trong tổng hợp ALAS1 (sự xóa bỏ ức chế/sự hoạt hóa). Điều này gây ra một sự tăng lên trong việc tổng hợp các trung gian mà xuất hiện trước sự chặn gen (genetic block). Sự tích tụ của các sản phẩm trung gian gây độc này là sinh lý bệnh chính của các porphyrias.
3. Điều trị: Trong suốt các cơn porphyria cấp tính, các bệnh nhân cần sự hỗ trợ y khoa, đặc biệt là điều trị đau và nôn. Tính nghiêm trọng của các triệu chứng cấp tính của các porphyrias có thể giảm bởi sự tiêm tĩnh mạch của hemin và glucose. Hemin bao gồm một cấu trúc protoporphyrin với một sắt III (Fe3+) kết hợp với một ion chloride. Sử dụng hemin làm giảm sự thiếu hụt porphyrins. Điều này cuối cùng làm giảm sự tổng hợp của ALAS1 và làm giảm thiểu sự sản xuất của các trung gian porphyrin gây độc. Các liều cao glucose cũng có thể làm giảm sự sinh tổng hợp porphyrin trong gan. Các sự điều trị này thì đặc biệt hiệu quả để điều trị AIP và các porphyrias cấp tính khác. Sự bảo vệ khỏi ánh nắng mặt trời, sự tiêu hóa beta-carotene (tiền vitamin A) mà giúp dọn dẹp các gốc tự do và trích máu tĩnh mạch (loại bỏ porphyrins) thì hữu ích trong điều trị porphyrias có nhạy cảm với ánh sáng.
D. Sự thoái hóa heme
Sau khoảng 120 ngày trong hệ thống tuần hoàn, RBCs được thu nhận và thoái hóa bởi hệ thống thực bào đơn nhân (mononuclear phagocyte system – MPS), đặc biệt là trong gan và lách (Hình 9). Gần 85% heme có số phận bị thoái hóa là đến từ các RBCs già (Hình 10 – Sửa “bạch cầu đơn nhân” thành “thực bào đơn nhân” nhé, mình ghi nhầm). Phần còn lại là đến từ sự thoái hóa của các proteins heme khác ngoài Hb.
1. Sự hình thành bilirubin: Bước đầu tiên trong sự thoái hóa heme được xúc tác bởi oxygenase heme tiểu thể trong các đại thực bào của MPS. Trong sự có mặt của nicotinamide adenine dinucleotide phosphate và oxygen, enzyme xúc tác 3 sự oxygen hóa kế tiếp mà gây ra sự mở của vòng porphyrin (chuyển heme vòng thành biliverdin dạng thẳng), sự hình thành của carbon monoxide (CO) và sự giải phóng của Fe2+ (Hình 9). (Chú ý: CO có chức năng sinh học, đóng vai trò như là một phân tử truyền tín hiệu và chống viêm. Sắt được nói đến trong các bài viết sau nhé). Biliverdin, một sắc tố xanh lá cây, bị khử, hình thành nên bilirubin màu đỏ-cam. Bilirubin và các dẫn xuất của nó được gọi chung là các sắc tố mật. (Chú ý: Các màu sắc thay đổi của một vết thâm phản ánh các loại trung gian khác nhau mà xuất hiện trong suốt quá trình thoái hóa heme).
Bilirubin, duy nhất đối với động vật có vú, thực hiện chức năng như là một chất chống oxy hóa ở các mức thấp. Trong vai trò này, nó được oxy hóa thành biliverdin, thành phần sau đó được khử bởi biliverdin reductase, tái tạo lại bilirubin.
2. Sự thu nhận bilirubin bởi gan: Bởi vì bilirubin chỉ hơi tan trong huyết tương nên nó được vận chuyển qua máu đến gan bằng cách liên kết không công hóa trị (noncovalently) với albumin. (Chú ý: Các thuốc anion nhất định, như salicylates và sulfonamides, có thể đẩy bilirubin khỏi albumin, cho phép bilirubin đi vào trong hệ thống thần kinh trung ương [CNS]. Điều này gây ra nguy cơ tiềm tàng cho tổn thương thần kinh ở trẻ mới sinh). Bilirubin phân ly khỏi phân tử chất mang là albumin, đi vào trong tế bào gan thông qua khuếch tán có gia tốc và liên kết với các proteins nội bào, đặc biệt là protein ligandin.
3. Sự hình thành bilirubin diglucuronide: Trong tế bào gan, tính tan của bilirubin được tăng lên bởi sự bổ sung tuần tự của hai phân tử glucuronic acid trong một quá trình được gọi là sự liên hợp (conjugation). Các phản ứng được xúc tác bởi bilirubin UDP-glucuronosyltransferase (bilirubin UGT) sử dụng uridine diphosphate (UDP)-glucuronic acid như là chất cho glucuronate. Sản phẩm bilirubin diglucuronide được gọi là bilirubin liên hợp (conjugated bilirubin – CB). (Chú ý: Các mức độ thiếu hụt bilirubin UGT khác nhau sẽ gây ra các hội chứng Crigler-Najjar I và II, và Gilbert, với Crigler-Najjar I là nặng nhất).
4. Sự bài tiết bilirubin vào trong mật: CB được vận chuyển một cách chủ động ngược gradient nồng độ vào trong các tiểu quản mật và sau đó vào trong mật. Bước phụ thuộc năng lượng, giới hạn tốc độ này dễ bị suy giảm trong bệnh gan. (Chú ý: Một sự thiếu hụt hiếm gặp trong protien cần cho sự vận chuyển của CB ra khỏi gan gây ra hội chứng Dubin-Johnson). Bilirubin không liên hợp (unconjugated bilirubin – UCB) bình thường không được bài tiết vào trong mật.
5. Sự hình thành urobilin trong ruột: CB được thủy phân và khử bởi vi khuẩn ruột để tạo ra urobilinogen, một hợp chất không màu. Hầu hết urobilinogen được oxy hóa tiếp bởi vi khuẩn thành stercobilin, là thành phần giúp cho phân có màu nâu đặc trưng. Tuy nhiên, một ít được tái hấp thu từ ruột và đi vào trong máu tĩnh mạch cửa. Một phần của urobilinogen này tham gia vào trong chu trình urobilinogen ruột-gan mà trong đó nó được hấp thu bởi gan và sau đó được bài tiết lại vào trong mật. Phần urobilinogen còn lại được vận chuyển bởi máu đến các thận, nơi mà nó được chuyển thành urobilin màu vàng và được bài tiết, làm cho nước tiểu có màu sắc đặc trưng của nó. Chuyển hóa của bilirubin được tổng hợp trong Hình 10.
E. Vàng da
Vàng da (jaundice hay icterus) đề cập đến tình trạng có màu vàng của da, giường móng và củng mạc (các phần màu trắng của mắt) được gây ra bởi sự lắng đọng bilirubin, thứ phát sau khi các mức bilirubin tăng lên trong máu (hyperbilirubinemia) như được thể hiện trong Hình 11. Mặc dù không phải là một bệnh nhưng vàng da thường là triệu chứng của một rối loạn nền. (Chú ý: Các mức bilirubin máu bình thường là nhỏ hơn hoặc bằng 1 mg/dl. Vàng da sẽ được quan sát thấy ở mức 2 đến 3 mg/dl).
1. Các loại vàng da: Vàng da có thể được phân thành 3 loại chính được mô tả bên dưới. Tuy nhiên, trong thực hành lâm sàng, vàng da thì thường phức tạp hơn so với sự phân loại đơn giản này. Ví dụ, sự tích tụ của bilirubin có thể là kết quả của các khiếm khuyết ở nhiều hơn một bước trong sự chuyển hóa của nó.
a. Tán huyết (trước gan): Gan có khả năng liên hợp và bài tiết >3,000 mg bilirubin/ngày, ngược lại, sự sản xuất bình thường của bilirubin là chỉ khoảng 300 mg/ngày. Khả năng quá mức này cho phép gan đáp ứng với sự thoái hóa heme tăng lên cùng với một sự tăng lên tương ứng trong sự liên hợp và bài tiết của CB. Tuy nhiên, tán huyết lan rộng (như ở những bệnh nhân mắc thiếu máu hồng cầu hình liềm hay suy giảm pyruvate kinase hay glucose 6-phosphate dehydrogenase) có thể sản xuất bilirubin nhanh hơn mức nó có thể liên hợp. Các mức UCB trong máu trở nên tăng (tăng bilirubin máu không liên hợp), gây ra vàng da (Hình 12A). Do tán huyết, các mức CB có thể tăng lên đáng kể đến mức tối đa của khả năng gan bình thường và được bài tiết vào trong mật. Lượng urobilinogen đi vào trong tuần hoàn ruột-gan cũng được tăng lên, cũng như là urobilinogen nước tiểu. Ngoài ra, CB, urobilinogen, stercobilin và urobilin cũng được quan sát thấy ở các mức cao hơn trong khoảng bình thường của chúng. Trong vàng da tán huyết, chỉ các mức UCB là cao bất thường trong máu.
b. Tế bào gan (tại gan): Tổn thương các tế bào gan (như ở những bệnh nhân mắc xơ gan hoặc viêm gan) có thể tạo ra tăng bilirubin máu không liên hợp do giảm sự liên hợp. Urobilinogen đươc tăng lên trong nước tiểu bởi vì tổn thương gan làm giảm tuần hoàn ruột-gan của hợp chất này, cho phép lượng nhiều hơn đi vào trong máu, từ đó, nó được lọc vào trong nước tiểu. Nước tiểu cuối cùng có màu tối, ngược lại, phân có thể có màu đất sét nhạt. Các mức trong huyết tương của alanine và aspartate transaminases (lần lượt ALT và AST) được tăng lên. Nếu như CB được tạo thành mà không được bài tiết hiệu quả khỏi gan vào trong mật (ứ mật trong gan [intrahepatic cholestasis]), nó có thể thoát vào trong máu (trào ngược), gây ra một sự tăng bilirubin máu liên hợp. Trong vàng da do gan, cả mức UCP và CB đều được tăng lên một cách bất thường trong máu.
c. Tắc nghẽn (sau gan): Trong trường hợp này, vàng da không được gây ra bởi sự sản xuất quá mức của bilirubin hay sự giảm liên hợp mà thay vào đó, là do sự tắc của ống mật chủ (ứ mật ngoài gan [extrahepatic cholestasis]). Ví dụ, sự có mặt một khối u hoặc các sỏi mật có thể làm tắc ống, ngăn cản đường CB vào trong ruột. Những bệnh nhân bị vàng da tắc mật trải qua đau bụng và buồn nôn và tạo ra phân mà có màu đất sét nhạt. CB trào ngược vào trong máu (tăng bilirubin máu liên hợp). CB cuối cùng được bài tiết trong nước tiểu (làm nước tiểu tối màu theo thời gian) và được goi là bilirubin niêu. Urobilinogen niệu thì không có.
2. Vàng da sơ sinh: Hầu hết trẻ sơ sinh (60% trẻ đầy tháng và 80% trẻ thiếu tháng) cho thấy một sự tăng lên trong UCB trong tuần sau sinh đầu tiên (và một vàng da sinh lý tạm thời) bởi vì hoạt động của bilirubin UGT gan thì thấp lúc sinh (nó đạt đến các mức người trưởng thành trong khoảng 4 tuần), như được thể hiện trong Hình 12B và Hình 13. Tăng UCB, vượt quá khả năng liên kết của albumin (20 đến 25 mg/dl), có thể khuếch tán vào trong các hạch nền, gây ra bệnh não do nhiễm độc (vàng da nhân [kernicterus]) và một vàng da bệnh lý. Vì thế, trẻ sơ sinh có các mức bilirubin tăng lên đáng kể được điều trị với ánh sáng huỳnh quang màu xanh dương (liệu pháp ánh sáng), như được thể hiện trong Hình 14, giúp chuyển bilirubin thành các isomers (đồng phân) phân cực hơn và vì thế, tan trong nước hơn. Các isomers (đồng phần) do kích thích quang học này (photoisomers) có thể được bài tiết vào trong mật mà không liên hợp với glucuronic acid. (Chú ý: Bởi vì các sự khác nhau trong tính tan nên chỉ UCB đi qua hàng rào máu-não và chỉ CB xuất hiện trong nước tiểu).
3. Sự đo bilirubin: Bilirubin thường được đo bằng phản ứng van den Bergh, trong đó diazotized sulfanilic acid phản ứng với bilirubin để hình thành nên azodipyrroles đỏ mà được đo bởi phương pháp đo màu. Trong dung dịch nước, CB tan trong nước phản ứng nhanh với thuốc thử (trong vòng 1 phút) và được gọi là phản ứng trực tiếp. UCB, là thành phần ít tan trong trong dung dịch nước hơn nhiều, phản ứng chậm hơn. Tuy nhiên, khi phản ứng được thực hiện trong methanol, cả CB và UCB đều tan và phản ứng với thuốc thử, cung cấp giá trị bilirubin toàn phần. Bilirubin phản ứng gián tiếp, tương ứng với UCB, nhận được bằng cách trừ bilirubin phản ứng trực tiếp bởi bilirubin toàn phần. (Chú ý: Trong huyết tương bình thường, chỉ khoảng 4% bilirubin toàn phần là được liên hợp hay phản ứng trực tiếp, bởi vì hầu hết được bài tiết vào trong mật).
Các bạn có thể xem bài viết mới trên Facebook tại đây: https://www.facebook.com/profile.php?id=61550892771585
Các bạn có thể xem bài viết trước tại đây: https://docsachxyz.com/amino-acids-su-chuyen-doi-thanh-cac-san-pham-chuyen-biet-phan-1/
Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!
