Amino Acids: Sự Chuyển Đổi Thành Các Sản Phẩm Chuyên Biệt (Phần 3)

III. Các hợp chất chứa nitrogen khác

A. Catecholamines

Dopamine, norepinephrine (NE) và epinephrine (hay adrenaline) là các amines hoạt động về mặt sinh học mà được gọi chung là catecholamines. Dopamine và NE được tổng hợp trong não bộ và thực hiện chức năng như là các chất dẫn truyền thần kinh. Epinephrine được tổng hợp từ NE trong tủy thượng thận.

1. Chức năng catecholamines: Bên ngoài CNS (central nervous system – hệ thống thần kinh trung ương), NE và dẫn xuất methyl hóa của nó, epinephrine, là các chất điều hòa hormone của sự chuyển hóa carbohydrate và lipid. NE và epinephrine được giải phóng từ các túi tích trữ trong tủy thượng thận trong đáp ứng với sự hoảng sợ, gắng sức, lạnh và các mức glucose máu thấp. Chúng làm tăng sự thoái hóa glycogen và triacylglycerol, cũng như là làm tăng huyết áp và cung lượng tim. Các tác động này là một phần của đáp ứng phối hợp để chuẩn bị cho việc một người đối mặt với stress và thường được gọi là các phản ứng “chống trả hay bỏ chạy” (“fight-or-flight” reactions).

2. Sự tổng hợp catecholamines: Các catecholamines được tổng hợp từ tyrosine, như được thể hiện trong Hình 15. Tyrosine đầu tiên được hydroxyl hóa bởi tyrosine hydrolase để hình thành nên L-3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA, một catechol) trong một phản ứng tương tự như đã được mô tả cho sự hydroxyl hóa của phenylalanine. Enzyme cần tetrahydrobiopterin (BH4) này thì dồi dào trong hệ thống thần kinh trung ương, các hạch giao cảm và tủy thượng thận và nó xúc tác cho bước giới hạn tốc độ của con đường. DOPA sau đó được decarboxyl hóa trong một phản ứng được xúc tác bởi DOPA decarboxylase (DDC) và cần PLP để hình thành nên dopamine (catecholamines đầu tiên trong con đường). Dopamine được hydroxyl hóa tiếp theo bởi dopamine beta-hydroxylase để thu được NE trong một phản ứng mà cần ascorbic acid (vitamin C) và đồng. Epinephrine được hình thành từ NE bởi một phản ứng N-methyl hóa sử dụng S-adenosylmethionine (SAM) như là chất cho methyl.

catecholamines-1 — **Hình 15** – Sự tổng hợp của catecholamines. (Chú ý: Catechols có hai nhóm hydroxyl liền kề). PLP = pyridoxal phosphate.

3. Sự thoái hóa catecholamines: Các catecholamines được bất hoạt bởi sự khử amino oxy hóa được xúc tác bởi monoamine oxidase (MAO) và bởi sự O-methyl hóa được xúc tác bởi catechol-O-methyltransferase (COMT) sử dụng SAM như là chất cho methyl (Hình 16). Các phản ứng có thể xảy ra theo một trong hai trật tự. Các sản phẩm aldehyde của phản ứng MAO được oxy hóa thành các acids tương ứng. Các sản phẩm của các phản ứng này được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng vanillylmandelic acid (VMA) từ epinephrine và NE và homovanillic acid (HVA) từ dopamine. (Chú ý: VMA và metanephrines được tăng lên trong u tủy thượng thận, các khối u hiếm gặp của tuyến thượng thận được đặc trưng bởi sự sản xuất quá mức các catecholamines).

catecholamines-2 — **Hình 16** – Chuyển hóa của catecholamines bởi catechol-O-methyltransferase (COMT) và monoamine oxidase (MAO). (Chú ý: COMT cần S-adenosylmethionine).

Áp dụng lâm sàng 21.2: Bệnh Parkinson

Bệnh Parkinson, một rối loạn vận động do thoái hóa thần kinh, là do sự sản xuất dopamine không đầy đủ do mất các tế bào sản xuất dopamine trong não vô căn. Sử dụng levodopa (L-DOPA) là điều trị thường gặp nhất bởi vì dopamine không thể đi qua hàng rào máu-não. Carbidopa là một thuốc mà ức chế hoạt động của DDC, ngăn cản sự chuyển đổi L-DOPA thành dopamine trong hệ thống thần kinh ngoại vi. Bởi vì carbidopa không thể đi qua hàng rào máu-não nên khi sử dụng cùng với L-DOPA, nó cho phép nhiều L-DOPA ngoại vi hơn đi qua hàng rào máu-não, để đạt đến một khoảng trị liệu tốt hơn trong CNS. Trong trường hợp thiếu hụt BH4, L-DOPA có thể được sử dụng như là một sự bổ sung chất dẫn truyền thần kinh để sản xuất ra dopamine, NE và epinephrine.

4. Các chất ức chế monoamine oxidase: MAO được tìm thấy trong mô thần kinh và các mô khác, như ruột và gan. Trong tế bào thần kinh, enzyme này khử amino oxy hóa và bất hoạt bất cứ phân tử dẫn truyền thần kinh dư thừa nào (NE, dopamine hay serotonin) mà có thể thoát ra khỏi các túi synap khi tế bào thần kinh nghỉ ngơi. Các chất ức chế MAO (MAO inhibitors – MAOI) có thể bất hoạt đảo ngược hoặc không thể đảo ngược enzyme, cho phép các phân tử dẫn truyền thần kinh thoát khỏi sự thoái hóa và vì thế, cả hai đều tích tụ bên trong tế bào thần kinh trước synap và thoát vào bên trong khe synap. Điều này gây ra sự hoạt hóa của các thụ thể NE và serotonin và có thể chịu trách nhiệm cho hoạt động chống trầm cảm của MAOI. (Chú ý: Sự tương tác của MAOI với các thực phẩm chứa tyramine sẽ được nói đến trong các bài viết sau nhé).

B. Histamine

Histamine là một chất truyền tin hóa học mà điều hòa nhiều đáp ứng tế bào, bao gồm các phản ứng dị ứng và viêm và sự bài tiết acid dạ dày. Là một chất giãn mạch mạnh mẽ, histamine được hình thành bởi sự decarboxyl hóa của histidine trong một phản ứng được xúc tác bởi histidine decarboxylase và cần PLP như là một đồng yếu tố (cofactor) (Hình 17). Nó được bài tiết bởi các dưỡng bào như là kết quả của các phản ứng dị ứng hay chấn thương. Histamine không có các ứng dụng lâm sàng nhưng các thuốc kháng histamine mà can thiệp vào hoạt động của histamine thì có các ứng dụng điều trị quan trọng. Các thuốc kháng histamine nhìn chung là các chất có cấu trúc tương tự histamine mà ngăn chặn sự liên kết của histamine vào các thụ cảm thể của nó để làm giảm các đáp ứng của histamines.

catecholamines-3 — **Hình 17** – Sinh tổng hợp của histamine. PLP = pyridoxal phosphate.

C. Serotonin

Serotonin, còn được gọi là 5-hydroxytryptamine (5-HT), được tổng hợp và/hoặc tích trữ ở một số vị trí trong cơ thể (Hình 18). Lượng lớn nhất là được tìm thấy trong niêm mạc ruột. Các lượng nhỏ hơn xuất hiện trong CNS, nơi mà nó thực hiện chức năng như là một chất dẫn truyền thần kinh, và trong các tiểu cầu (xem các bài viết sau). Serotonin được tổng hợp từ tryptophan, là chất được hydroxyl hóa trong một phản ứng cần BH4 tương tự với phản ứng được xúc tác bởi phenylalanine hydrolase. Sản phẩm, là 5-hydroxytryptophan, được decarboxyl hóa thành 5-HT. Trong trương hợp thiếu hụt BH4, 5-hydroxytryptophan có thể được sử dụng như là một sự bổ sung chất dẫn truyền thần kinh để tạo ra serotonin. Serotonin có nhiều vai trò sinh lý bao gồm nhận cảm đau và điều hòa giấc ngủ, sự thèm ăn, thân nhiệt, huyết áp, các chức năng nhận thức và tâm trạng (tạo ra một cảm giác hạnh phúc). (Chú ý: Các chất ức chế sự tái hấp thu serotonin [SSRIs] giúp duy trì các mức serotonin, bằng cách đó, đóng vai trò như là các thuốc chống trầm cảm). Serotonin bị thoái hóa bởi MAO thành 5-hydroxy-3-indoleacetic acid (5-HIAA).

catecholamines-4 — **Hình 18** – Sự tổng hợp của serotonin. (Chú ý: Serotonin được chuyển thành melatonin, một yếu tố điều hòa của nhịp điệu sinh học [circadian rhythm], trong tuyến tùng). PLP = pyridoxal phosphate; CO₂ = carbon dioxide.

D. Creatine

Creatine phosphate (còn được gọi là phosphocreatine), dẫn xuất phosphoryl hóa của creatine được tìm thấy trong cơ, là một hợp chất cao năng mà cung cấp sự tích trữ nhỏ nhưng huy động nhanh của các phosphates cao năng mà có thể được chuyển một cách có thể đảo ngược đến adenosine diphosphate (Hình 19) để duy trì mức ATP nội bào trong suốt một vài phút đầu tiên của sự co cơ mạnh. (Chú ý: Lượng creatine phosphate trong cơ thể thì tỷ lệ thuận với khối lượng cơ).

**Hình 19** – Sự tổng hợp của creatine. ADP = adenosine diphosphate; P_i = inorganic phosphate (phosphate vô cơ).

1. Sự tổng hợp: Creatine được tổng hợp trong gan và các thận từ glycine và nhóm guanidino của arginine, cộng với một nhóm methyl từ SAM (Hình 19). Các sản phẩm từ động vật là các nguồn cung cấp trong chế độ ăn. Creatine thì được phosphoryl hóa có thể đảo ngược thành creatine phosphate bởi creatine kinase, sử dụng ATP như là chất cho phosphate. (Chú ý: Sự có mặt của creatine kinase [MB isozyme] trong huyết tương là chỉ điểm cho tổn thương tim và được sử dụng trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim).

2. Sự thoái hóa: Creatine và creatine phosphate đóng vòng một cách tự phát ở một tốc độ chậm nhưng hằng định để hình thành nên creatinine, là chất được bài tiết trong nước tiểu. Lượng được bài tiết thì tỷ lệ thuận với tổng lượng creatine phosphate của cơ thể và vì thế, có thể được sử dụng để ước tính khối lượng cơ. Khi khối lượng cơ giảm vì bất kỳ lý do gì (như do liệt hoặc loạn dưỡng cơ), thì hàm lượng creatinine của nước tiểu giảm xuống. Ngoài ra, một sự tăng lên trong mức creatinine máu là một dấu hiệu chỉ điểm nhạy đối với rối loạn chức năng thận bởi vì creatinine bình thường được loại bỏ nhanh khỏi máu và được bài tiết. Một người nam giới trưởng thành bình thường bài tiết khoảng 1 đến 2 grams creatinine/ngày.

E. Melanin

Melanin là một sắc tố mà xuất hiện trong một số mô, đặc biệt là mắt, tóc và da. Nó được tổng hợp từ tyrosine trong các tế bào hắc tố (các tế bào hình thành sắc tố) của thượng bì. Nó thực hiện chức năng để bảo vệ các tế bào bên dưới khỏi các tác động có hại của ánh nắng mặt trời. Một khiếm khuyết trong sự sản xuất melanin gây ra bệnh bạch tạng mắt da, loại thường gặp nhất mà do các khiếm khuyết trong tyrosinase chứa đồng.

IV. Tóm tắt loạt bài viết

**Hình 20** – Sơ đồ khái niệm quan trọng đối với sự chuyển hóa heme. Các thanh ngang màu đen dày = Chặn trong con đường chuyển hóa. (Chú ý: Vàng da tế bào gan có thể được gây ra bởi giảm sự liên hợp của bilirubin hoặc giảm bài tiết bilirubin liên hợp từ gan vào trong mật). CoA = coenzyme A; CO = carbon monoxide; Fe = sắt.

Các amino acids là các tiền thân của các hợp chất chứa N (nitrogen) bao gồm porphyrins, là hợp chất mà kết hợp với Fe²⁺ để hình thành nên heme (Hình 20).

Các vị trí chính của sự sinh tổng hợp heme là gan và các tế bào sinh hồng cầu của tủy xương. Trong gan, tốc độ tổng hợp heme thì rất thay đổi, đáp ứng với các sự thay đổi trong “hồ heme” của tế bào được gây ra bởi các nhu động biến động đối với các proteins heme (đặc biệt là các CYP enzymes). Ngược lại, sự tổng hợp heme trong các tế bào sinh hồng cầu thì tương đối hằng định và phù hợp với tốc độ tổng hợp Hb.

Sự tổng hợp heme bắt đầu với glycine và succinyl coenzyme A. Bước cam kết là sự hình thành của δ-ALA. Phản ứng ty thể này được xúc tác bởi ALAS1 trong gan (bị ức chế bởi hemin, dạng oxy hóa của heme mà tích tụ khi heme không được sử dụng đúng mức) và ALAS2 trong các mô sinh hồng cầu (được điều hòa bởi sắt).

Porphyrias (rối loạn chuyển hóa porphyrins) được gây ra bởi các khiếm khuyết bẩm sinh hoặc mắc phải (nhiễm độc chì) trong sự tổng hợp heme, gây ra sự tích tụ và tăng bài tiết của porphyrins hoặc các tiền thân của porphyrin. Các khiếm khuyết enzyme sớm trong con đường thường gây ra đau bụng và các triệu chứng thần kinh-tâm thần, ngược lại, các khiếm khuyết trễ hơn gây ra tình trạng nhạy cảm với ánh sáng (photosensitivity).

Sự thoái hóa của heme xảy ra trong MPS (hệ thống thực bào đơn nhân), đặc biệt là trong gan và lách. Bước đầu tiên là sự sản xuất bởi heme oxygenase của biliverdin, là hợp chất mà bị khử kế tiếp thành bilirubin. Bilirubin được vận chuyển bởi albumin đến gan, nơi mà tính tan của nó được tăng lên bởi sự bổ sung của hai phân tử glucuronic acid bởi bilirubin UGT. Bilirubin diglucuronide (CB) được vận chuyển vào trong các tiểu quản mật, nơi mà nó được thủy phân trước và được khử bởi các vi khuẩn ruột để tạo ra urobilinogen, là hợp chất được oxy hóa thêm bởi các vi khuẩn thành stercobilin.

Vàng da đề cập đến tình trạng màu vàng của da và củng mạc mà được gây ra bởi sự lắng đọng của bilirubin, xảy ra thứ phát đối với tình trạng tăng các mức bilirubin trong máu. Ba loại thường gặp của vàng da là tán huyết (trước gan), tắc nghẽn (sau gan) và tế bào gan (tại gan) (xem Hình 20).

Các hợp chất chứa N quan trọng khác có nguồn gốc từ các amino acids bao gồm catecholamines (dopamine, NE và epinephrine), creatine, histamine, serotonin, melanin và nitric oxide.

Các bạn có thể xem bài viết mới trên Facebook tại đây: https://www.facebook.com/profile.php?id=61550892771585

Các bạn có thể xem bài viết trước tại đây: https://docsachxyz.com/amino-acids-su-chuyen-doi-thanh-cac-san-pham-chuyen-biet-phan-2/

Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!

Tags: hóa sinh