Viêm Cấp Tính (Phần 5)

Các trung gian của quá trình viêm

Các chất chuyển hóa của arachidonic acid

Lipoxins

Lipoxins cũng được tạo ra từ AA bởi con đường lipoxygenase nhưng không giống prostaglandins và leukotrienes, lipoxins làm giảm viêm bằng cách ức chế sự hóa hướng động và sự dính vào trong nội mô của bạch cầu trung tính. Chúng cũng độc đáo trong việc hai tế bào sẽ được cần đến cho sự sinh tổng hợp xuyên bào của các chất trung gian này. Bạch cầu trung tính tổng hợp các tiền thân của lipoxins hoạt hóa và đưa các tiền thân này đến các tiểu cầu, nơi mà chúng được chuyển thành lipoxins thực sự.

Các chất ức chế dược học của prostaglandins và leukotrienes

Tầm quan trọng của eicosanoids trong quá trình viêm đã khiến con người phải cố gắng phát triển các thuốc ức chế sự sản xuất hoặc hoạt động của chúng và vì thế giúp làm giảm viêm. Các thuốc kháng viêm này bao gồm:

• Các chất ức chế cyclooxygenase (cyclooxygenase inhibitors) bao gồm aspirin và các thuốc kháng viêm không steroid khác (nonsteroidal antiinflammatory drugs – NSAIDs), như ibuprofen. Chúng bất hoạt cả COX-1 và COX-2 và vì thế ức chế sự tổng hợp prostaglandins (vì thế sự hiệu quả của chúng trong điều trị đau và sốt); aspirin thực hiện điều này bằng cách acetyl hóa và bất hoạt không thể đảo ngược cyclooxygenases. Các chất ức chế chọn lọc COX-2 thì mạnh hơn 200 đến 300 lần trong việc chặn COX-2 so với COX-1. Có một sự chú ý lớn đối với COX-2 trong mục tiêu điều trị do khả năng của COX-1 trong việc chịu trách nhiệm cho sự sản xuất prostaglandins mà liên quan đến cả chức năng viêm và chức năng bảo vệ sinh lý, ngược lại, COX-2 tạo ra prostaglandins mà chỉ liên quan đến các phản ứng viêm. Nếu ý tưởng này là đúng, các chất ức chế COX-2 sẽ có tác dụng kháng viêm mà không có các độc tính của các thuốc ức chế không chọn lọc, như tình trạng loét dạ dày. Tuy nhiên, các sự phân biệt này thì không hoàn toàn, bởi vì COX-2 dường như cũng đóng một vai trò trong cân bằng nội môi bình thường. Hơn thế nữa, các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 có thể làm tăng nguy cơ các sự kiện tim mạch và mạch máu não, có thể là bởi vì chúng làm giảm sự sản xuất PGI₂ của tế bào nội mô (prostacyclin), một chất giãn mạch và ức chế sự kết tập tiểu cầu, nhưng vẫn còn sự sản xuất qua trung gian COX-1 của TxA₂ bởi các tiểu cầu, một trung gian quan trọng của sự kết tập tiểu cầu và co mạch. Vì thế, sự ức chế COX-2 chọn lọc có thể làm dịch chuyển cân bằng về phía thromboxane và tăng cường huyết khối mạch máu, đặc biệt là ở những người có các yếu tố khác nhau mà làm tăng nguy cơ huyết khối. Cho dù là như vậy, các thuốc này vẫn được sử dụng ở những người mà không có các yếu tố nguy cơ đối với bệnh tim mạch khi các lợi ích của chúng vượt trội hơn so với nguy cơ.

• Các chất ức chế lipoxygenase (lipoxygenase inhibitors). 5-lipoxygenase thì không bị ảnh hưởng bởi các thuốc NSAIDs và nhiều thuốc ức chế mới của con đường enzyme này đã được phát triển. Các thuốc mà ức chế sự sản xuất leukotriene thì hữu ích trong việc điều trị bệnh hen.

• Corticosteroids là các thuốc kháng viêm phổ rộng mà làm giảm sự phiên mã của các gen mã hóa cho nhiều protein liên quan đến quá trình viêm, bao gồm COX-2, phospholipase A₂, các cytokines gây viêm (như IL-1 và TNF) và iNOS.

• Các chất đối kháng thụ cảm thể leukotriene (leukotriene receptor antagonists) chặn các thụ cảm thể leukotriene và ngăn cản các hoạt động của leukotriene. Các thuốc này thì hữu ích trong điều trị hen.

• Một sự tiếp cận khác để điều chỉnh các đáp ứng viêm là điều chỉnh lượng ăn vào và hàm lượng của các lipid trong chế độ ăn bằng cách tăng sự tiêu thụ dầu cá. Sự giải thích được đưa ra cho tính hiệu quả của cách tiếp cận này là các acid béo không bão hòa đa nối đôi trong dầu cá là các cơ chất kém cho sự chuyển đổi thành các chất chuyển hóa hoạt động bởi các con đường cyclooxygenase và lipoxygenase nhưng là các cơ chất tốt hơn cho sự sản xuất của các sản phẩm lipid kháng viêm, bao gồm các lipids được gọi là resolvins.

Các cytokines và chemokines

Cytokines là các proteins được sản xuất bởi nhiều loại tế bào (chủ yếu là các lympho bào, đại thực bào và các tế bào tua hoạt hóa, nhưng cũng được sản xuất bởi tế bào nội mô, biểu mô và các tế bào mô liên kết) mà làm trung gian và điều hòa và điều hòa các phản ứng viêm và miễn dịch thông thường. Theo quy ước, các yếu tố tăng trưởng mà tác động lên các tế bào biểu mô và trung mô thì không được phân loại là các cytokines. Các đặc tính và chức năng chung của các cytokines sẽ được nói đến trong loạt bài viết sau. Các cytokines liên quan trong viêm cấp tính sẽ được tóm tắt tại đây (Bảng 1).

Yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor) và interleukin-1

TNF và IL-1 đóng các vai trò thiết yếu trong sự huy động bạch cầu bằng cách làm tăng cường sự bám dính của các tế bào bạch cầu vào nội mô và sự “di cư” của chúng qua các mạch máu. Các cytokines này được sản xuất chủ yếu bởi các đại thực bào và các tế bào tua hoạt hóa; TNF cũng được sản xuất bởi các tế bào lympho T và dưỡng bào và IL-1 cũng được sản xuất bởi một số tế bào biểu mô. Sự bài tiết TNF và IL-1 có thể được kích thích bởi các sản phẩm của vi sinh vật, các tế bào chết, các phức hợp miễn dịch, các thể ngoại lai (foreign bodies), tổn thương vật lý và nhiều các kích thích viêm khác. Sự sản xuất TNF được cảm ứng bởi các tín hiệu qua TLRs và các thụ cảm thể vi sinh vật khác. Sự tổng hợp của IL-1 được kích thích bởi cùng các tín hiệu nhưng sự tạo thành của dạng hoạt động về mặt sinh học của cytokine này thì phụ thuộc vào inflammasome (đã được nói đến trong bài viết trước).

Các hoạt động của TNF và IL-1 đóng góp vào các phản ứng viêm cục bộ và hệ thống (Hình 1). Các vai trò quan trọng nhất của các cytokines này trong viêm là như sau.

• Sự hoạt hóa nội mô (endothelial activation). Cả TNF và IL-1 đều tác động lên lớp nội mô để tạo ra một loạt các sự thay đổi được gọi là sự hoạt hóa nội mô (endothelial activation). Các sự thay đổi này bao gồm tăng biểu hiện của các phân tử bám dính nội mô, chủ yếu là E-selectin và P-selectin và các phối tử (ligands) cho các integrins bạch cầu; tăng sự sản xuất của nhiều trung gian, bao gồm các cytokines khác và chemokines, các yếu tố tăng trưởng và eicosanoids; và tăng hoạt động gây đông máu (procoagulant activity) của nội mô.

• Sự hoạt hóa các tế bào bạch cầu và các tế bào khác. TNF làm tăng cường các đáp ứng của bạch cầu trung tính đối với các kích thích khác như nội độc tố (endotoxin) vi khuẩn và kích thích hoạt động của tiêu diệt vi sinh vật của các đại thực bào, một phần bằng cách cảm ứng sự sản xuất của NO. IL-1 hoạt hóa các nguyên bào sợi tổng hợp collagen và kích thích sự tăng sinh của các tế bào hoạt dịch và các tế bào trung mô khác. IL-1 cũng kích thích các đáp ứng Th17, mà sau đó cảm ứng quá trình viêm cấp tính.

• Đáp ứng giai đoạn cấp tính hệ thống. IL-1 và TNF (cũng như là IL-6) tạo ra các đáp ứng giai đoạn cấp tính hệ thống liên quan với sự nhiễm khuẩn hoặc chấn thương, sẽ được bàn đến sau nhé. TNF điều hòa cân bằng năng lượng bằng cách tăng cường sự huy động lipid và protein và bằng cách giảm sự thèm ăn. Vì thế, sự sản xuất duy trì của TNF đóng góp vào tình trạng suy mòn (cachexia), một trạng thái bệnh lý mà được đặc trưng bởi sụt cân và chán ăn mà được quan sát thấy trong một số nhiễm khuẩn mạn tính và các bệnh lý khối u.

Các chất đối kháng TNF có hiệu quả đáng kể trong điều trị các bệnh viêm mạn tính, đặc biệt là viêm khớp dạng thấp, bệnh vảy nến và một số loại bệnh viêm ruột. Một trong số các biến chứng của phương pháp điều trị này là bệnh nhân dễ mắc nhiễm khuẩn mycobacterium, phản ánh tình trạng suy giảm khả năng của đại thực bào trong việc tiêu diệt các vi sinh vật nội bào. Mặc dù nhiều trong số các hoạt động của TNF và IL-1 dường như là trùng lặp nhau nhưng các thuốc đối kháng IL-1 thì không hiệu quả do các lý do mà vẫn chưa rõ ràng. Ngoài ra, chặn một trong hai cytokine thì không có tác động lên kết cục của nhiễm trùng huyết (sepsis), có lẽ là bởi vì các cytokines khác đóng góp vào phản ứng viêm hệ thống này.

Chemokines

Chemokines là một họ các proteins nhỏ (8 đến 10 kDa) mà đóng vai trò chủ yếu như là các chất hóa hướng động đối với các loại tế bào bạch cầu đặc hiệu. Khoảng 40 loại chemokines khác nhau và 20 loại thụ cảm thể khác nhau đối với chemokines đã được xác định. Chúng được phân loại thành 4 nhóm chính, theo sự sắp xếp của các gốc cysteine (C) trong proteins.

• C-X-C chemokines có một gốc amino acid phân tách hai gốc đầu tiên trong số bốn gốc cysteine nằm trong protein. Một phần của các chemokines này tác động chủ yếu lên bạch cầu trung tính. IL-8 (bây giờ được gọi là CXCL8) là điển hình của nhóm này. Nó được bài tiết bởi các đại thực bào, các tế bào nội mô và các loại tế bào khác đã hoạt hóa và gây ra sự hoạt hóa và sự hóa hướng động của bạch cầu trung tính, với hoạt động giới hạn trên các bạch cầu đơn nhân và bạch cầu ái toan. Các chất cảm ứng quan trọng nhất của nó là các sản phẩm của vi sinh vật và các cytokines khác, chủ yếu là IL-1 và TNF.

• C-C chemokines có hai gốc cysteine nằm cạnh nhau trong proteins. Các chemokines C-C, bao gồm protein hóa hướng động của bạch cầu đơn nhân (MCP-1, CCL2), eotaxin (CCL11), protein viêm đại thực bào 1α (MIP-1α, CCL3) và các chất khác, nhìn chung là hướng động các bạch cầu đơn nhân, bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm và các lympho bào, nhưng ít mạnh hơn các chất hóa hướng động cho bạch cầu trung tính. Mặc dù hầu hết các chemokines thuộc loại này có các hoạt động trùng lặp nhưng eotaxin huy động một cách chọn lọc bạch cầu ái toan.

• C chemokines thiếu đi các gốc cysteine thứ nhất và thứ ba trong số bốn cysteines. Các C chemokines (như lymphotactin, XCL1) thì tương đối đặc hiệu đối với các tế bào lympho.

• CX₃C chemokines chứa 3 amino acids giữa hai cysteines. Thành viên duy nhất được biết đến của loại này được gọi là fractalkine (CX3CL1). Chemokine này tồn tại ở 2 dạng: một protein liên kết bề mặt tế bào mà được cảm ứng trên các tế bào nội mô bởi các cytokines viêm mà giúp tăng cường sự bám dính mạnh của các bạch cầu đơn nhân và các tế bào T và một dạng tan có nguồn gốc từ sự phân giải protein của protein liên kết màng mà có hoạt động hóa hướng động mạnh mẽ đối với cùng các loại tế bào trên.

Các chemokines điều hòa các hoạt động của chúng bằng cách liên kết với các thụ cảm thể bắt cặp với G protein. Các thụ cảm thể này thường cho thấy tính đặc hiệu ligand (phối tử) trùng lặp và các tế bào bạch cầu thường biểu hiện nhiều hơn một loại thụ cảm thể. Như được nói đến trong các bài viết tiếp theo, các thụ cảm thể chemokine nhất định (CXCR4, CCR5) đóng vai trò như là các đồng thụ thể đối với một bao glycoprotein của virus của virus suy giảm miễn dịch người (human immunodeficiency virus – HIV), nguyên nhân của AIDS và vì thế, liên quan đến sự liên kết và đi vào của virus vào trong tế bào.

Các chemokines có thể được biểu hiện ở các nồng độ cao mà bám dính vào các proteoglycans trên bề mặt của các tế bào nội mô và trong chất nền ngoại bào (extracellular matrix – ECM). Chúng có hai chức năng chính:

• Trong viêm cấp tính. Các chemokine viêm là các chemokine mà sự sản xuất của nó được cảm ứng bởi các vi sinh vật và các kích thích khác. Các chemokines này kích thích sự bám của các tế bào bạch cầu vào lớp nội mô bằng cách tác động lên các tế bào bạch cầu để tăng ái tính của các integrins, và chúng kích thích sự di cư (hóa hướng động) của các tế bào bạch cầu trong các mô đến vị trí nhiễm khuẩn hoặc tổn thương mô.

• Sự duy trì cấu trúc mô. Một số chemokines được sản xuất một cách hằng định trong các mô và đôi khi được gọi là các chemokines hằng định nội môi (homeostatic chemokines). Các chemokines này tổ chức các loại tế bào khác nhau trong các vùng giải phẫu khác nhau của các mô, như các lympho bào T và B trong các vùng rải rác của lách và các hạch bạch huyết (xem các bài viết sau nhé).

Mặc dù vai trò của các chemokines trong viêm đã được hiểu biết rõ nhưng nó đã được chứng minh là khó để phát triển các thuốc đối kháng mà sẽ trở thành các thuốc điều trị hiệu quả.

Các cytokines khác trong viêm cấp tính

Danh sách các cytokines ảnh hưởng trong viêm là khổng lồ và vẫn đang nhiều thêm. Ngoài các chất đã được mô tả trước đây, hai cytokines mà nhận được sự quan tâm đáng kể gần đây là IL-6, được tạo ra bởi các đại thực bào và các tế bào khác, mà liên quan trong các phản ứng cục bộ và hệ thống và IL-17, được sản xuất chủ yếu bởi các lympho bào T, là cytokine tăng cường sự huy động bạch cầu trung tính. Các thuốc đối kháng cả hai cytokine này thì hiệu quả trong sự điều trị các bệnh lý viêm, như viêm khớp vị thành niên (juvenile arthritis) (đối kháng thụ cảm thể IL-6) và bệnh vảy nến (đối kháng thụ cảm thể IL-7). Các cytokines cũng đóng các vai trò then chốt trong viêm mạn tính; các điều này sẽ được mô tả sau nhé.

Hệ thống bổ thể (complement system)

Hệ thống bổ thể là một tập hợp các proteins huyết tương mà thực hiện chức năng chủ yếu trong sự phòng vệ của vật chủ chống lại các vi sinh vật và trong các phản ứng viêm của tình trạng bệnh tật. Hệ thống bao gồm hơn 20 proteins, một số trong đó được đánh số từ C1 đến C9. Các proteins bổ thể thực hiện chức năng trong cả miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch đáp ứng để chống lại các bệnh nguyên vi sinh vật. Trong quá trình hoạt hóa bổ thể, một số sản phẩm phân tách của các proteins bổ thể được phát sinh mà gây ra sự tăng tính thấm của mạch máu, sự hóa hướng động và sự opsonin hóa. Sự hoạt hóa và các chức năng của hệ thống bổ thể được phác họa trong Hình 2.

Các proteins bổ thể xuất hiện ở các dạng bất hoạt trong huyết tương và nhiều trong số chúng được hoạt hóa để trở thành các enzmyes phân giải protein mà thoái hóa các proteins bổ thể khác, vì thế, hình thành nên các mô hình enzyme mà có khả năng khuếch đại khổng lồ. Bước thiết yếu trong sự hoạt hóa bổ thể là sự phân giải protein của bổ thể thứ ba (là protein dồi dào nhất), là C3. Sự phân tách C3 có thể xảy ra bởi một trong 3 con đường:

• Con đường cổ điển (classical pathway), được khơi mào bởi sự liên kết của C1 vào kháng thể (IgM hoặc IgG) mà đã kết hợp với kháng nguyên.

• Con đường thay thế (alternative pathway), có thể được khơi mào bởi các phân tử bề mặt của vi sinh vật (như nội độc tố, hoặc lipopolysaccharide [LPS]), các polysaccharides phức tạp, nọc độc rắn hổ mang và các chất khác, trong sự vắng mặt của kháng thể.

• Con đường lectin (lectin pathway), mà trong đó lectin liên kết mannose của huyết tương liên kết với carbohydrates trên các vi sinh vật và hoạt hóa C1 môt cách trực tiếp.

Tất cả ba con đường của sự hoạt hóa bổ thể đều dẫn đến sự hình thành của một enzyme hoạt động được gọi là C3 convertase, là enzyme phân tách C3 thành hai phần chức năng riêng biệt là C3a và C3b. C3a được giải phóng và C3b liên kết cộng hóa trị vào tế bào hay phân tử nơi mà bổ thể được hoạt hóa. Nhiều C3b hơn sau đó liên kết với các phần được tạo ra trước đó để hình thành nên C5 convertase, là enzyme giúp phân tách C5 để giải phóng ra C5a và để lại C5b bám vào bề mặt tế bào. C5b liên kết các thành phần sau đó (C6 – C9), kết thúc cuối cùng với sự hình thành của phức hợp tấn công màng (membrane attack complex) (bao gồm nhiều phân tử C9).

Hệ thống bổ thể có ba chức năng chính (xem Hình 2).

• Viêm (inflammation). C5a, C3a và với một mức độ nhỏ hơn là C4a là các sản phẩm phân tách của các thành phần bổ thể tương ứng mà kích thích sự giải phóng histamine từ các dưỡng bào và bằng cách đó, làm tăng tính thấm của mạch máu và gây ra giãn mạch. Chúng được gọi là các chất độc phản vệ (anaphylatoxins) bởi vì chúng có các tác động tương tự với của các trung gian của dưỡng bào mà liên quan đến phản ứng được gọi là phản vệ (anaphylaxis) (Xem các bài viết sau). C5a cũng là chất hóa hướng động đối với bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân, bạch cầu ái toan và bạch cầu ái kiềm. Ngoài ra, C5a hoạt hóa con đường lipoxygenase của chuyển hóa AA trong bạch cầu trung tính và bạch cầu đơn nhân, gây ra sự giải phóng nhiều hơn nữa các trung gian viêm.

• Sự opsonin (opsonization) hóa và sự thực bào (phagocytosis). C3b và sản phẩm phân tách của nó là C3b bất hoạt (iC3b), khi liên kết với thành tế bào vi sinh vật, nó đóng vai trò như là các opsonins (tạm hiểu các phân tử liên kết) và tăng cường sự thực bào bởi các bạch cầu trung tính và các đại thực bào, là các tế bào mà mang các thụ cảm thể bề mặt tế bào đối với các mảnh bổ thể.

• Sự phân giải tế bào (cell lysis). Sự lắng đọng của phức hợp tấn công màng trên các tế bào khiến cho các tế bào này có thể thấm đối nước nước và các ions và gây ra sự phân giải thẩm thấu của các tế bào. Vai trò này của bổ thể thì đặc biệt quan trọng trong sự tiêu diệt các vi sinh vật có các thành tế bào mỏng, như các vi khuẩn Neisseria và sự thiếu hụt các thành phần cuối cùng của bổ thể sẽ tạo điều kiện cho các nhiễm khuẩn Neisseria.

Sự hoạt hóa bổ thể thì được kiểm soát chặt chẽ bởi các protein điều hòa liên kết tế bào và tuần hoàn. Các proteins điều hòa khác nhau ức chế sự sản xuất của các mảnh bổ thể hoạt động hoặc loại bỏ các mảnh bổ thể mà lắng đọng trên các tế bào. Các yếu tố điều hòa này được biểu hiện trên các tế bào vật chủ bình thường và vì thế được sử dụng để ngăn chặn việc các mô khỏe mạnh bị tổn thương ở các vị trí hoạt hóa bổ thể. Các proteins điều hòa có thể bị áp đảo khi các lượng lớn bổ thể được lắng đọng trên các tế bào vật chủ và trong các mô, như xảy ra trong các bệnh tự miễn, mà trong đó những người bệnh sản xuất ra các kháng thể gắn bổ thể (complement-fixing antibodies) chống lại chính kháng nguyên tế bào và mô của họ (xem các bài viết tiếp theo nhé). Quan trọng nhất trong số này là các proteins điều hòa sau:

• Chất ức chế C1 (C1 inhibitor) (C1 INH) ngăn chặn sự hoạt hóa của C1, protein đầu tiên của con đường bổ thể cổ điển. Sự thiếu hụt di truyền của chất ức chế này là nguyên nhân của phù mạch di truyền (hereditary angioedema).

• Yếu tố tăng tốc phân hủy (decay accelerating factor – DAF) và CD59 là hai proteins mà liên kết với các màng bào tương bởi một nối glycophosphatidylinositol (GPI). DAF ngăn cản sự hình thành của C3 convertase và CD59 ức chế sự hình thành của phức hợp tấn công màng. Một sự thiếu hụt mắc phải enzyme mà giúp tạo ra các nối GPI dẫn đến sự thiếu hụt của các yếu tố điều hòa này và hoạt hóa bổ thể quá mức và làm phân giải các tế bào hồng cầu (là tế bào nhạy cảm với sự phân giải tế bào qua trung gian bổ thể) trong bệnh được gọi là đái huyết sắc tố kịch phát về đêm (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria – PNH) (xem các bài viết tiếp theo).

• Yếu tố bổ thể H (Complement Factor H) là một glycoprotein tuần hoàn mà ức chế con đường thay thế của sự hoạt hóa bổ thể bằng cách tăng cường sự phân tách và phá hủy C3b, và sự thay thế của C3 convertases Các khiếm khuyết di truyền trong “Yếu tố H” và một số các proteins điều hòa khác mà tương tác với yếu tố H gây ra một dạng không điển hình của hội chứng urea huyết tán (hemolytic uremic syndrome) (xem các bài viết tiếp theo), trong đó bổ thể lắng đọng trong các mạch máu cầu thận, dẫn đến tổn thương nội mô và sự hình thành của các cục máu đông giàu tiểu cầu. Tính đa hình trong gen “Factor H” cũng có liên hệ với tình trạng thoái hóa điểm vàng liên quan đến tuổi tác (xem các bài viết tiếp theo), một nguyên nhân quan trọng của mất thị lực ở người lớn tuổi.

Hệ thống bổ thể đóng góp vào bệnh lý theo một số cách. Sự hoạt hóa của bổ thể bởi các kháng thể hay các phức hợp kháng nguyên kháng thể lắng đọng trên các tế bào vật chủ và các mô là một cơ chế quan trọng của tổn thương tế bào và mô (xem các bài viết sau). Các sự thiếu hụt di truyền của các proteins bổ thể gây ra sự tăng nguy cơ mắc các nhiễm khuẩn (xem các bài viết tiếp theo) và, như đã được nói đến trước đây, các sự thiếu hụt các proteins điều hòa gây ra nhiều rối loạn khác nhau mà do sự hoạt hóa bổ thể quá mức.

Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!