Viêm Cấp Tính (Phần 4)

Các trung gian của quá trình viêm

Các trung gian của quá trình viêm là các chất mà khởi động và điều hòa các phản ứng viêm. Nhiều trung gian đã được xác định và hướng đến về mặt điều trị để giới hạn quá trình viêm. Trong sự bàn luận này, chúng ta sẽ xem xét các đặc tính chung và các nguyên lý chung mà giúp kiểm soát sự sản xuất và các hoạt động của chúng nhé.

• Các trung gian quan trọng nhất của quá trình viêm cấp tính là các amines vận mạch, các sản phẩm lipids (prostaglandins và leukotrienes), các cytokines (bao gồm cả chemokines) và các sản phẩm của sự hoạt hóa bổ thể (Bảng 1). Các trung gian này cảm ứng cho các thành phần khác nhau của đáp ứng viêm, thường bởi các cơ chế riêng biệt, đó là lý do tạo sao ức chế mỗi cơ chế trong đó thì có lợi về mặt điều trị. Tuy nhiên, cũng có một số sự trùng lặp (sự dư thừa) trong các hoạt động của các trung gian.

• Các trung gian được bài tiết bởi các tế bào hoặc được tạo ra từ các proteins huyết tương. Các trung gian có nguồn gốc từ tế bào bình thường được giữ trong các hạt nội bào và có thể được bài tiết một cách nhanh chóng bởi sự xuất bào của hạt (như histamine trong các hạt dưỡng bào) hoặc được tổng hợp mới (như prostaglandins và leukotrienes, các cytokines) trong đáp ứng với kích thích. Các loại tế bào chính mà sản xuất các trung gian của viêm cấp tính là các tế bào “canh gác” mà phát hiện các vi sinh vật xâm nhập và tổn thương mô, nghĩa là, các đại thực bào, các tế bào tua và các dưỡng bào, nhưng tiểu cầu, bạch cầu trung tính, các tế bào nội mô và hầu hết biểu mô cũng có thể được cảm ứng để tiết ra một số các trung gian. Các trung gian có nguồn gốc từ huyết tương (như các protein bổ thể) được sản xuất chủ yếu trong gan và xuất hiện trong hệ thống tuần hoàn dưới dạng các tiền thân bất hoạt mà phải được hoạt hóa, thường là bởi một loạt các sự phân tách về mặt phân giải protein, để đạt được các đặc tính chức năng của chúng.

• Các trung gian hoạt hóa chỉ được sản xuất trong đáp ứng với các kích thích gây hại. Các kích thích này bao gồm các sản phẩm của vi sinh vật và các chất được giải phóng từ các tế bào hoại tử. Một số trong số các kích thích khơi mào cho các thụ cảm thể và các con đường truyền tín hiệu đã được xác định rõ, nhưng chúng ta vẫn không biết làm thế nào mà các kích thích khác tạo ra sự bài tiết các chất trung gian (như từ các dưỡng bào trong đáp ứng với tổn thương tế bào hoặc kích thích cơ học). Yêu cầu thông thường đối với các vi sinh vật và các mô chết là sự kích thích khởi động viêm giúp đảm bảo rằng quá trình viêm bình thường chỉ được khởi động đúng lúc và đúng nơi mà nó được cần đến.

• Hầu hết các chất trung gian là có thời gian tồn tại ngắn. Chúng nhanh chóng suy giảm hoặc bị bất hoạt bởi các enzymes hoặc chúng có thể được “dọn dẹp” hoặc ức chế. Vì thế, có một hệ thống kiểm soát và cân bằng mà giúp điều hòa các hoạt động của trung gian. Các cơ chế kiểm soát sẵn có này sẽ được nói đến cùng với mỗi trung gian.

-Một trung gian có thể kích thích sự giải phóng của các chất trung gian khác. Ví dụ, các sản phẩm của sự hoạt hóa bổ thể kích thích sự giải phóng của histamine, và cytokine TNF tác động lên các tế bào nội mô để kích thích sự sản xuất một một cytokine khác, là IL-1, và nhiều chemokines. Các chất trung gian thứ cấp có thể có cùng các hoạt động như các chất trung gian ban đầu nhưng cũng có thể có các hoạt động khác, thậm chí là đối nghịch. Các kiểu hoạt động như vậy cung cấp các cơ chế để khuếch đại (tăng cường) – hoặc, trong các trường hợp nhất định, chống lại – hoạt động ban đầu của một chất trung gian.

Chúng ta tiếp theo sẽ bàn đến các chất trung gian quan trọng của viêm cấp tính, tập trung lên các cơ chế hoạt động và các vai trò của chúng trong viêm cấp tính.

Các amines vận mạch: histamine và serotonin

Hai amines hoạt mạch chính, được đặt tên như vậy (hoạt mạch) là bởi vì chúng có các hoạt động quan trọng lên các mạch máu, là histamine và serotonin. Chúng được tích trữ dưới dạng các phân tử đã hoạt hóa (preformed molecules) trong các tế bào và vì thế, là trong số các chất trung gian đầu tiên được giải phóng trong suốt quá trình viêm.

Nguồn histamine dồi dào nhất là các dưỡng bào mà bình thường xuất hiện trong mô liên kết cạnh các mạch máu. Nó cũng được tìm thấy trong bạch cầu ái kiềm và các tiểu cầu. Histamine được tích trữ trong các hạt dưỡng bào và được giải phóng bởi sự thoát hạt của dưỡng bào trong đáp ứng với nhiều kích thích khác nhau, bao gồm (1) tổn thương vật lý (như chấn thương), lạnh và nóng, tất cả đều bởi các cơ chế chưa được biết đến; (2) sự liên kết của kháng nguyên với các kháng thể IgE mà được biểu hiện trên bề mặt của các dưỡng bào, là nguồn gốc của các phản ứng quá mẫn (dị ứng) ngay lập tức (xem các bài viết sau); và (3) các sản phẩm của bổ thể mà được gọi là các độc tố phản vệ (anaphylatoxins) (C3a và C5a), sẽ được mô tả sau. Các kháng thể và các sản phẩm của bổ thể liên kết với các thụ cảm thể đặc hiệu trên các dưỡng bào và khơi mào các con đường truyền tín hiệu mà khởi động sự thoát hạt nhanh. Các neuropeptides (như chất P [substance P]) và các cytokines (IL-1, IL-8) cũng có thể khởi động sự giải phóng histamine.

Histamine gây ra sự giãn các tiểu động mạch và tăng tính thấm của các tiểu tĩnh mạch. Histamine được xem như là chất trung gian chủ yếu của giai đoạn ngắn ngay lập tức của quá trình tăng tính thấm mạch máu, tạo ra các khe giữa các tế bào nội mô trong các tiểu tĩnh mạch, như đã được nói đến trước đây. Tác động vận mạch của nó được điều hòa chủ yếu thông qua sự liên kết với các thụ cảm thể trên các tế bào nội mô vi mạch. Các thuốc kháng histamine mà thông thường được sử dụng để điều trị một số phản ứng viêm như các dị ứng, là các chất đối kháng thụ cảm thể histamine mà liên kết và chặn thụ cảm thể. Histamine cũng gây ra sự co của một số cơ trơn.

Serotonin (5-hydroxytryptamine) là một trung gian hoạt mạch đã hoạt hóa xuất hiện trong các tiểu cầu và một số tế bào thần kinh nội tiết, như trong đường tiêu hóa. Chức năng chính của nó là một chất dẫn truyền thần kinh trong đường tiêu hóa và hệ thống thần kinh trung ương. Nó cũng là một chất gây co mạch nhưng tâm quan trọng của hoạt động này trong viêm là không rõ ràng.

Các chất chuyển hóa của arachidonic acid

Các trung gian lipid prostaglandin và leukotrienes được sản xuất từ arachidonic acid (AA), xuất hiện trong các phospholipids màng và kích thích các phản ứng của mạch máu và các tế bào trong viêm cấp tính. AA là một acid béo không bão hòa đa nối đôi (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid) chứa 20 carbons mà có nguồn gốc từ các nguồn thực phẩm trong chế độ ăn hoặc bằng sự tổng hợp từ một phân tử tiền thân, là acid béo thiết yếu linoleic acid. AAs hoạt hóa có nguồn gốc từ một tiền thân ester hóa được tìm thấy trong phospholipids màng. Các kích thích vật lý, hóa học, cơ học hoặc các trung gian khác (như C5a) giải phóng AA từ phospholipids màng thông qua hoạt động của các phospholipases tế bào, chủ yếu là phospholipase A₂. Các trung gian có nguồn gốc từ AA, còn được gọi là các eicosanoids (bởi vì chúng có nguồn từ từ các acid béo 20-carbon; eicosa trong tiếng Hy Lạp là 20), được tổng hợp bởi hai loại enzymes chính: là cyclooxygenases (tạo thành prostaglandins) và lipoxygenases (sản xuất leukotrienes và lipoxins) (Hình 1). Eicosanoids liên kết với các thụ cảm thể bắt cặp với G protein trên nhiều loại tế bào và có thể điều hòa hầu hết mọi bước của quá trình viêm (Bảng 2).

Prostaglandins

Prostaglandins (PGs) được sản xuất bởi các dưỡng bào, các đại thực bào, các tế bào nội mô và nhiều loại tế bào khác và liên quan đến các phản ứng mạch máu và hệ thống của quá trình viêm. Chúng được tạo ra bởi các hoạt động của hai cyclooxygenases, được gọi là COX-1 và COX-2. COX-1 được biểu hiện một cách liên tục trong hầu hết các mô, nơi mà nó có thể đóng nhiều chức năng cân bằng nội môi khác nhau (như thăng bằng dịch và điện giải trong các thận, bảo vệ tế bào trong đường tiêu hóa) và cũng được cảm ứng bởi các kích thích viêm. Ngược lại, sự biểu hiện của COX-2 chủ yếu được giới hạn đối với các tế bào mà tham gia vào trong các phản ứng viêm.

Prostaglandins được đặt tên dựa theo các đặc điểm cấu trúc thường gặp mà được mã hóa bởi một chữ cái (PGD, PGE, PGF, PGG và PGH) và một chỉ số dưới (như 1, 2) mà chỉ số liên kết đôi trong hợp chất. Các prostaglandins quan trọng nhất trong quá trình viêm là PGE₂, PGD₂, PGF_2a, PGI₂ (prostacyclin), và thromboxane A₂ (TxA₂), mỗi trong số đó được tổng hợp bởi một enzyme đặc hiệu tác động lên một trung gian trong con đường chuyển hóa. Một số trong số các enzymes này có các sự phân bố mô hạn chế. Ví dụ, các tiểu cầu chứa enzyme thromboxane synthase, và vì thế, TxA₂ là sản phẩm chính trong các tế bào này. TxA₂, một chất kết tập tiểu cầu và co mạch mạnh mẽ, nó thì không ổn định và nhanh chóng được chuyển thành dạng bất hoạt. Nội mô mạch máu thiếu thromboxane synthase nhưng chứa prostacyclin synthase, chịu trách nhiệm cho sự hình thành của prostacyclin (PGI₂) và sản phẩm cuối cùng ổn định của nó là PGF_1a. Prostacyclin là một chất giãn mạch và là một chất ức chế kết tập tiểu cầu mạnh và cũng tăng cường đáng kể tính thấm và tác động hóa hướng động của các trung gian khác. Một sự mất cân bằng thromboxane-prostacyclin đã được coi là một sự kiện sớm trong quá trình hình thành cục máu đông (thrombus) trong các mạch máu vành và mạch máu não. PGD₂ là prostaglandins chính được sản xuất bởi dưỡng bào, cùng với PGE₂ (được phân bố rộng hơn), nó gây ra giãn mạch và tăng tính thấm của tiểu tĩnh mạch sau mao mạch, vì thế, làm tăng cường sự hình thành phù. PGD₂ cũng là một chất hóa hướng động đối với bạch cầu trung tính.

Ngoài các tác động cục bộ của nó, prostaglandins cũng liên quan đến bệnh sinh của đau và sốt trong viêm. PGE₂ làm tăng cảm giác đau, khiến cho da tăng nhạy cảm với các kích thích đau như tiêm trong da của các nồng độ histamine và bradykinin dưới tối ưu. Nó liên quan đến sốt do cytokine trong suốt các quá trình nhiễm khuẩn (sẽ được mô tả sau).

Leukotrienes

Leukotrienes được sản xuất trong các tế bào bạch cầu và dưỡng bào bởi hoạt động của lipoxygenase và có liên quan đến các phản ứng của mạch máu và cơ trơn và sự huy động bạch cầu. Có 3 lipoxygenases khác nhau, 5-lipoxygenase là lipoxygenase chủ yếu trong bạch cầu trung tính. Enzyme này chuyển AA thành 5-hydroxyeicosatetraenoic acid, là chất hóa hướng động đối với bạch cầu trung tính và là tiền thân của leukotrienes. LTB₄ là một chất hóa hướng động và là chất hoạt hóa mạnh mẽ của bạch cầu trung tính, gây ra sự kết tập và sự bám dính của các tế bào vào nội mô tiểu tĩnh mạch, sự hình thành của ROS và sự giải phóng của các enzymes lysosome. Các leukotrienes chứa cysteinyl là LTC₄, LTD₄ và LTE₄ gây ra sự co mạch máu, sự co thắt phế quản (quan trọng trong hen) và tăng tính thấm của các tiểu tĩnh mạch một cách mạnh mẽ. Leukotrienes thì mạnh mẽ hơn histamine trong việc làm tăng tính thấm của mạch máu và gây ra sự co thắt phế quản.

Cảm ơn các bạn đã theo dõi bài viết. Hẹn gặp lại các bạn trong các bài viết tiếp theo nhé !!!