Chuyển Hóa Phospholipid, Glycosphingolipid Và Eicosanoid (Phần 3)

V. Tổng quan về glycolipid

Glycolipids là các phân tử mà chứa cả thành phần carbohydrate và lipid. Giống như phospholipid sphingomyelin, glycolipids là các dẫn xuất của các ceramides mà trong đó một LCFA được nối với rượu amino sphingosine. Vì thế, chúng chính xác hơn thì nên được gọi là glycosphingolipids. (Chú ý: Vì thế, các ceramides là các tiền thân của cả các sphingolipids được phosphoryl hóa và glycosyl hóa). Giống như phospholipids, glycosphingolipids là các thành phần thiết yếu của tất cả các màng trong cơ thể nhưng chúng được tìm thấy với lượng lớn nhất trong mô thần kinh. Chúng nằm trong lá ngoài của màng bào tương, nơi mà chúng tương tác với môi trường ngoại bào. Do đó, chúng đóng một vai trò trong việc điều hòa các sự tương tác tế bào (như sự bám dính và sự nhận diện), sự tăng trưởng và sự phát triển.

Glycosphingolipids màng liên kết với cholesterol và các proteins kết nối GPI để hình thành nên các “bè lipid” (lipid rafts), là các vi miền di động ngang của màng bào tương mà thực hiện chức năng tổ chức và điều hòa các chức năng truyền tín hiệu và vận chuyển của màng.

Glycosphingolipids có tính kháng nguyên và là nguồn gốc của các kháng nguyên nhóm máu ABO (xem bài viết trước), các kháng nguyên phôi thai khác nhau đặc hiệu cho các giai đoạn nhất định của sự phát triển thai nhi và một số kháng nguyên khối u. (Chú ý: Phần carbohydrate của một glycolipid là thành phần xác định tính kháng nguyên còn phần lipid đóng vai trò như là một chất kết nối màng). Chúng được kết hợp để đóng vai trò như là các thụ cảm thể bề mặt tế bào đối với các độc tố tả và uốn ván cũng như là các virus và vi khuẩn nhất định. Các rối loạn di truyền liên quan với một sự mất khả năng thoái hóa các glycosphingolipids một cách thích hợp gây ra sự tích tụ trong lysosome của các hợp chất này. (Chú ý: Các sự thay đổi trong phần carbohydrate của các glycosphingolipids [và glycoproteins] là đặc trưng của các tế bào chuyển dạng [các tế bào bị rối loạn điều hòa tăng trưởng]).

VI. Cấu trúc của glycosphingolipid

Glycosphingolipids khác so với sphingomyelin mà trong việc chúng không chứa phosphate và chức năng đầu phân cực được cung cấp bởi một monosaccharide hay oligosaccharide nối một cách trực tiếp với ceramide bởi một liên kết O-glycoside (Hình 14). Số lượng và loại của các gốc carbohydrate xuất hiện sẽ xác định loại của glycosphingolipid.

glycosphingolipids-1 — **Hình 14** – Cấu trúc của một glycosphingolipid, galactocerebroside. (Chuỗi màu cam là một chuỗi hydrocarbon kỵ nước).

A. Glycosphingolipids trung tính

Glycosphingolipids trung tính đơn giản nhất là các cerebrosides. Đây là các ceramide monosaccharides mà chứa một phân tử galactose (hình thành ceramide-galactose hay galactocerebroside, là cerebroside thường gặp nhất được tìm thấy trong myelin, như được thể hiện trong Hình 14) hoặc glucose (hình thành ceramide-glucose hay glucocerebroside, một trung gian trong sự tổng hợp và thoái hóa của các glycosphingolipids phức tạp hơn). (Chú ý: Các thành viên của một nhóm các galacto- hoặc glucocerebrosides có thể cũng khác nhau về loại FA mà nối với sphingosine). Như tên của chúng, cerebrosides được tìm thấy chủ yếu trong não và các dây thần kinh ngoại biên, với các nồng độ cao hơn trong bao myelin. Ceramide oligosaccharides (hay globosides) được tạo ra bằng cách liên kết thêm các monosaccharides vào một glucocerebroside, ví dụ, ceramide-glucose-galactose (còn được gọi là lactosylceramide). Các monosaccharides bổ sung có thể bao gồm các đường thay thế như N-acetylgalactosamine.

B. Glycosphingolipids có tính acid

Các glycosphingolipids có tính acid được tích điện âm ở pH sinh lý. Tích điện âm được tạo ra bởi N-acetylneuraminic acid ([NANA], một sialic acid, như được thể hiện trong Hình 15) trong gangliosides hoặc bởi các nhóm sulfate trong sulfatides.

glycosphingolipids-2 — **Hình 15** – Cấu trúc của ganglioside G_M2. (Chuỗi màu cam là một chuỗi hydrocarbon kỵ nước).

1. Gangliosides: Đây là các glycosphingolipids phức tạp nhất và được tìm thấy chủ yếu trong các tế bào hạch của CNS (central nervous system [hệ thống thần kinh trung ương]), đặc biệt là ở các đầu tận thần kinh. Chúng là các dẫn xuất của ceramide oligosaccharide và chứa một hoặc nhiều phân tử NANA (từ CMP-NANA). Ký hiệu cho các hợp chất này là G (cho ganglioside) cùng với một chỉ số dưới là M, D, T hoặc Q để chỉ việc có một (mono), hai (di), ba (tri) hoặc bốn (quatro) phân tử NANA trong ganglioside tương ứng. Các số và chữ cái bổ sung thêm trong chỉ số dưới biểu diễn cho thứ tự monomer của carbohydrate nối vào ceramide. (Xem Hình 15 cho cấu trúc của G_M2). Các gangliosides là các mối quan tâm đối với y khoa bởi vì một số rối loạn tích trữ lipid liên quan đến sự tích tụ của các glycosphingolipids chứa NANA trong các tế bào (xem Hình 19).

2. Sulfatides: Các sulfoglycosphingolipids là các galactocerebrosides được sulfate hóa mà tích điện âm ở pH sinh lý. Các sulfatides được tìm thấy chủ yếu trong não và các thận.

VII. Sự tổng hợp và thoái hóa của glycosphingolipid

Sự tổng hợp của glycosphingolipids xảy ra chủ yếu trong bộ máy Golgi bởi sự thêm tuần tự của các monomers glycosyl được chuyển từ các chất cho UDP-đường đến phân tử nhận. Cơ chế thì tương tự với cơ chế được sử dụng trong sự tổng hợp glycoprotein (xem các bài viết trước).

A. Các enzymes liên quan đến sự tổng hợp

Các enzyme liên quan với sự tổng hợp của glycosphingolipids là glycosyltransferases mà đặc hiệu cho loại và vị trí của liên kết glycoside được hình thành. (Chú ý: Các enzyme này có thể nhận diện cả glycosphingolipids và glycoproteins như là các cơ chất).

B. Sự bổ sung nhóm sulfate

Một nhóm sulfate từ chất mang sulfate 3′-phosphoadenosine-5′-phosphosulfate ([PAPS], Hình 16) được thêm bởi một sulfotransferase đến nhóm 3’-hydroxyl của galactose trong một galactocerebroside, hình thành nên sulfatidegalactocerebroside 3-sulfate (Hình 17). (Chú ý: PAPS cũng là chất cho sulfur trong sự tổng hợp glycosaminoglycan [xem các bài viết trước] và sự dị hóa của hormone steroid [xem các bài viết sau]). Một tổng quan của sự tổng hợp sphingolipids được thể hiện trong Hình 18.

glycosphingolipids-3 — **Hình 16** – Cấu trúc của 3′-phosphoadenosine-5′-phosphosulfate.

**Hình 17** – Cấu trúc của galactocerebroside 3-sulfate. (Chuỗi màu cam là một chuỗi hydrocarbon kỵ nước).

**Hình 18** – Tổng quan về sự tổng hợp sphingolipid. UDP = uridine diphosphate; CMP = cytidine monophosphate; NANA = N-acetylneuraminic acid; PAPS = 3′-phosphoadenosine-5′-phosphosulfate.

C. Sự thoái hóa glycosphingolipid

Glycosphingolipids được nội hóa bởi sự thực bào như được mô tả đối với glycosaminoglycans (xem các bài viết trước). Tất cả các enzyme cần cho quá trình thoái hóa xuất hiện trong các lysosomes, thành phần mà sẽ hợp với các thể thực bào (phagosomes). Các enzyme của lysosome phân tách về mặt thủy phân và không thể đảo ngược các liên kết đặc hiệu trong glycosphingolipid. Như được phát hiện thấy với glycosaminoglycans và glycoproteins, sự thoái hóa này là một quá trình tuần tự theo quy luật “vào sau, ra trước” (“last on, first off”), trong đó nhóm cuối cùng được thêm vào trong suốt quá trình tổng hợp sẽ làm nhóm được loại bỏ đầu tiên trong sự thoái hóa. Vì thế, các khiếm khuyết trong sự thoái hóa của các chuỗi polysaccharide trong 3 glycoconjugates này gây ra các bệnh tích trữ lysosome.

D. Sphingolipidoses

Ở những người bình thường, sự tổng hợp và thoái hóa của glycosphingolipids được cân bằng, sao cho lượng các hợp chất này xuất hiện trong các màng là hằng định. Nếu như một acid hydrolase của lysosome nhất định cần cho sự thoái hóa bị thiếu một phần hoặc hoàn toàn thì một sphingolipid được tích tụ. Các bệnh tích trữ lipid của lysosome được gây ra bởi các sự thiếu hụt này được gọi là sphingolipidoses. Kết quả của một sự thiếu hụt acid hydrolase đặc hiệu có thể được nhận thấy nhanh chóng trong mô thần kinh, nơi mà các sự suy yếu chức năng thần kinh có thể dẫn đến tử vong sớm. Hình 19 cung cấp một dàn khung của con đường thoái hóa sphingolipid và các sự mô tả của một số sphingolipidoses. (Chú ý: Một số sphingolipidoses cũng có thể do các khiếm khuyết trong các proteins hoạt hóa của lysosome [như saposins] mà tạo điều kiện cho sự đi đến các chuỗi carbohydrate ngắn của các hydrolases khi sự thoái hóa diễn ra).

**Hình 19** – Sự thoái hóa của sphingolipids cho thấy các enzymes lysosome bị ảnh hưởng trong các bệnh di truyền liên quan, các bệnh sphingolipidoses. Tất cả đều là các bệnh di truyền lặn trên NST thường trừ bệnh Fabry, là liên kết NST X, và tất cả có thể gây tử vong ở giai đoạn đầu của cuộc đời. Cer = ceramide; Gal = galactose; Glc = glucose; GalNAc = N-acetylgalactosamine; NANA = N-acetylneuraminic acid; CNS = central nervous system (hệ thống thần kinh trung ương). SO₄²⁻ = sulfate; ERT = enzyme replacement therapy (liệu pháp thay thế enzyme).

1. Các đặc tính chung: Một enzyme thủy phân của lysosome đặc hiệu bị thiếu hụt trong dạng kinh điển của mỗi rối loạn. Vì thế, thông thường, chỉ một sphingolipid (cơ chất cho enzyme bị thiếu hụt) tích tụ trong các cơ quan liên quan trong mỗi bệnh. (Chú ý: Tốc độ sinh tổng hợp của lipid đang tích tụ là bình thường). Các rối loạn thì tiến triển và mặc dù nhiều trong số đó là gây tử vong trong thời thơ ấu, nhưng các thay đổi kiểu hình phong phú được quan sát thấy là dẫn đến các dạng lâm sàng khác nhau, như các type A và B trong bệnh Niemann-Pick. Các thay đổi di truyền cũng được quan sát thấy bởi vì một rối loạn có thể được gây ra bởi bất cứ một trong số nhiều đột biến bên trong một gene đơn. Các sphingolipidoses là các rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, trừ bệnh Fabry, là có liên kết với nhiễm sắc thể X. Tỷ lệ của sphingolipidoses là thấp trong phần lớn dân số, trừ các bệnh Gaucher và Tay-Sachs, là các bệnh giống với bệnh Niemann-Pick, cho thấy một tần suất cao ở người Do Thái Ashkenazi. (Chú ý: Tay-Sachs cũng có một tần suất cao ở người Mỹ gốc Do Thái, người Canada gốc Pháp và dân số Canada gốc Pháp định cư tại vùng Louisiana, Hoa Kỳ [Louisiana Cajun populations]).

2. Chẩn đoán và điều trị: Một sphingolipidosis có thể được chẩn đoán bằng cách đo hoạt động enzyme ở các nguyên bào sợi được nuôi cấy hay các tế bào bạch cầu ngoại vi của bệnh nhân hoặc bằng cách phân tích DNA của bệnh nhân (xem các bài viết tiếp theo). Kiểm tra mô học của mô bị ảnh hưởng cũng có thể hữu ích. (Chú ý: Các thể vùi hình vỏ sò được quan sát thấy trong bệnh Tay-Sachs, và một hình ảnh “khăn giấy nhàu” của bào tương được quan sát thấy trong bệnh Gaucher [Hình 20]). Chẩn đoán trước sinh, sử dụng tế bào ối được nuôi cấy hoặc gai nhau, thì cũng có thể thực hiện. Bệnh Gaucher, trong đó các đại thực bào trở nên ứ căng bởi glucocerebroside, và bệnh Fabry, trong đó, globosides tích tụ trong các lysosome của tế bào nội mô mạch máu của não, tim, thận và da, được điều trị bằng bởi liệu pháp thay thế enzyme người tái tổ hợp (recombinant human enzyme replacement therapy), nhưng giá cả thì cực kỳ cao. Bệnh Gaucher cũng được điều trị bởi cấy ghép tủy xương (bởi vì các đại thực bào có nguồn gốc từ các tế bào gốc tạo máu). Nó cũng được điều trị bằng thuốc, sử dụng miglustat, thuốc này làm giảm cơ chất (glucosylceramide) cho enzyme bị thiếu hụt. Phương pháp điều trị này được gọi là liệu pháp giảm cơ chất (substrate reduction therapy).